Họ Thông đất chữa sa sút trí tuệ ở Tả Phìn Hồ - Hà Giang

  • Tác giả: BS. Hoàng Sầm
  • Đăng ngày: 02/12/2016
  • Chuyên mục: Nghiên cứu
  • Lượt xem: 634

Chi Huperzia thuộc họ thông đất Lycopodiaceae. Trên thế giới, hiện tại đã phát hiện được 345 loài. Theo thống kê của Trung tâm nghiên cứu tài nguyên và môi trường – Đại học quốc gia Hà Nội, ở Việt Nam có 9 loài gồm: 1. Huperzia cancellata, 2. H. carinata, 3. H. chinensis, 4. H. fordii, 5. H. hamiltonii, 6. H. phlegmaria, 7. H. salvinioides, 8. H. serrata, 9. H. squarrosa. Theo nhóm nghiên cứu khảo sát thực địa do Tiến sỹ La Quang Độ, Dược sỹ Trịnh Thái Nam, Dược sỹ Nguyễn Thu Trang và cử nhân Phân loại thực vật Nguyễn Văn Tuấn tại vùng Tả Phìn Hồ xã Tân Thành huyện Bắc Quang, tỉnh Hà Giang có tới 3 loài thông đất có chứa Huperzin A, B và Caritatumin A,B có tác dụng với teo não, Alzheimer và sa sút trí tuệ nói chung.

Thành phần hóa học của một số loại thạch tùng có ở Tả Phìn Hồ theo các tài liệu hiện có:

- Huperzia serrata ( thạch tùng răng cưa)

+ Lycopodium alkaloids: Huperzine A, B, E, F, J , K, L, R ; 12-Deoxyhuperzine O, N-oxidehuperzine E ,  N-oxidehuperzine F, Huperserines A-E, carinatumin A-B, Phlegmariurine B, alpha-hydroxyphlegmariurine B , 2-oxoyphlegmariurine B , 11-oxophlegmariurine B, 11alpha-hydroxyphlegmariurine B, 7alpha-hydroxyphlegmariurine B , 7alpha,11alpha-dihydroxyphlegmariurine B, 6α-hydroxy-5,15-oxide-lycopodane.

+ Serratene-triterpenoids: 21alpha-hydroxyserrat-14-en-3beta-yl p-dihydrocoumarate (1), 21alpha-hydroxyserrat-14-en-3beta-yl dihydrocaffeate (2), 21alpha-hydroxyserrat-14-en-3beta-yl propanedioic acid monoester (3), 3alpha,21alpha-dihydroxyserrat-14-en-24-oic acid (4), 16-oxo-3alpha,21beta-dihydroxyserrat-14-en-24-al (5), 16-oxo-3alpha,21beta-dihydroxyserrat-14-en-24-oic acid (6), and 16-oxo-21beta-hydroxyserrat-14-en-3alpha-yl acetate (7), 14beta,15beta-epoxyserratan-3beta,21beta,29-triol (8), serrat-14-en-3beta,21beta,29-triol (9) and serrat-14-en-3alpha,21beta,24,29-tetraol (10).

+ Serratene-epoxytriterpenoids : 14 beta, 15 beta-epoxy-3 beta-hydroxyserratan-21 beta-ol (1), 14 beta, 15 beta-epoxy-3 beta-hydroxyserratan-21alpha-ol (2), và 14 beta, 15 beta-epoxy-3 beta-hydroxyserratan-21alpha-ol-3 beta-O-acetate (3).

- Huperzia  squarrosa (Thạch tùng thân gập)

+ Lycopodium alkaloids: squarrosine A , pyrrolhuperzine A , (R)-2-Piperidineacetic acid, lycosquarosine A , acetylaposerratinine , huperzine A , huperzine B , 8α-hydrophlemariurine B , huperzinine.

- Huperzia  phlegmaria (Thạch tùng đuôi ngựa)

+ Lycopodium alkaloids: 4β-hydroxynankakurine B, Δ(13,N),N(α)-methylphlegmarine-N(β)-oxide, lycoposerramine E , nankakurine B , lobscurinol .

Ý kiến của một số bài báo ở nước ngoài:

1. Nhìn lại quá khứ và triển vọng của các hoạt chất từ ​​thảo dược của Trung Quốc trong việc điều trị bệnh mất trí nhớ.

Sa sút trí tuệ ngày càng được công nhận là một dạng bệnh nguy hiểm trong các bệnh thoái hóa thần kinh bao gồm cả bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD). Sa sút trí tuệ ngày càng được quan tâm do tỷ lệ mắc ngày càng cao ở những người lớn tuổi, điều đó chứng tỏ rằng dân số thế giới đang bị già đi nhanh chóng.

Hiện nay, không có biện pháp can thiệp nào hiệu quả hoàn toàn trong việc điều trị suy giảm trí nhớ. Việc sử dụng rộng rãi các chế phẩm chống bệnh mất trí nhớ là do những tuyên bố điều trị có hiệu quả AD, loại thường gặp nhất của chứng mất trí. Các loại thuốc hiệu quả của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt bao gồm donepezil, galantamine, rivastigmine và memantine, có tác động khiêm tốn trong việc sửa đổi các triệu chứng của AD. Chưa có phương pháp trị liệu nào ngăn chặn được sự tiến triển của AD. Nguyên nhân này có thể là do những thay đổi bệnh lý phức tạp gặp phải với bệnh mất trí nhớ, trong đó bao gồm mất cân bằng oxy hóa, rối loạn chức năng của ty lạp thể, phản ứng viêm và chết tế bào, mặc dù các cơ chế phân tử chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Do đó, nó vẫn là đề tài rất được chú trọng trong việc nghiên cứu tìm ra thuốc chống bệnh mất trí nhớ.

Huperzia serrata (Thunb) Trev. phân bố chủ yếu ở vùng Đông Bắc, phía Nam và Tây Nam Trung Quốc dọc theo khu vực sông Trường Giang. Trong dân gian nó đã được sử dụng để làm thuốc giảm đau và làm thuốc giải chất độc, cũng như giảm sưng. Trong những năm 1970, bằng cách sử dụng chiết xuất từ ​​thảo dược này cho các bệnh nhân tâm thần phân liệt, đã thấy dấu hiệu của sự kích thích cholinergic, như chóng mặt, buồn nôn và nôn. Qua đó, nhận thấy tiềm năng loại thảo dược này có thể có hiệu quả trong điều trị rối loạn chức năng cholinergic. Trên cơ sở các kết quả lâm sàng trên, các hợp chất Lycopodium alkaloid đã được phân lập từ Huperzia serrata (Thunb) Trev, trong đó bao gồm (-) - huperzin a (Hup A), (-) - huperzine B (Hup B), N -methyl- Hup B, huperzinine, carinatumin A và carinatumine B. Tất cả các alkaloid Lycopodium nói trên đều ức chế hoạt động acetylcholinesterase (AChE).

Hup A là chất ức chế acetylcholinesterase mạnh nhất (AChEI) trong số các hợp chất hoạt động nói trên được phân lập từ Huperzia serrata (Thunb) Trev. Hup A đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bệnh nhược cơ trong các nghiên cứu trước đó. Trong những năm 1990, Hup A đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Nhà nước (SFDA) phê duyệt để điều trị AD. So với FDA Hoa Kỳ chấp thuận các chất ức chế AChE như tacrine, donepezil, galantamine và rivastigmine, Hup A cho thấy các hoạt động ức chế AChE mạnh nhất trong cơ thể, thâm nhập tốt hơn thông qua hàng rào máu-não (BBB), sinh khả dụng đường uống cao hơn, và có thời gian dài hơn ức chế AChE hoạt động.

Hup A là một chất tăng cường nhận thức hiệu quả trong AD, một số mất trí mạch máu (VAD),  với các mô hình khác nhau trên động vật và người lớn tuổi cho thấy . Hup A tăng cường học tập và trí nhớ của cả động vật và người (làm suy giảm nhận thức ở loài gặm nhấm bằng nhiều nguyên nhân như gây thiếu máu cục bộ, scopolamine, AF64A, cycloheximide, D-galactose (D-gal), vv. ) Ngoài ra, Hup A cũng có hiệu quả trong việc cải thiện nhận thức thần kinh trong bệnh mất trí đa nhồi máu (MID), chấn thương não, tâm thần phân liệt, và hay quên lão hóa lành tính (BSF)  . Tuy nhiên, các cơ chế chính xác liên quan đến các tác dụng có lợi của Hup A vẫn chưa rõ ràng.

Hup A còn gây sức ép đến hiệu ứng bảo vệ thần kinh ngoài các hoạt động ức chế AChE. Cơ chế có liên quan đến sự kích hoạt của thụ thể muscarinic acetylcholine (mAChR) / thụ thể nicotinic acetylcholine (nAChR), giảm viêm , điều tiết hoạt động của các enzym chống oxy hóa, các rối loạn chức năng của ty lạp thể, ngăn chặn thụ thể kích thích axit N-methyl-D-aspartate (NMDA) cũng như thúc đẩy việc sản xuất các yếu tố dinh dưỡng thần kinh. Những tác dụng bảo vệ thần kinh của Hup A là do ức chế AchE độc lập,  (+) - Hup A và (-) - Hup A có hiệu lực tương tự đối với các thụ thể NMDA nhưng (+) - Hup A mạnh hơn 50 lần (-) – Hup A trong hoạt động ức chế AChE trong cơ thể.

Hup B là một hợp chất hoạt động đáng chú ý từ Huperzia serrata (Thunb) Trev. Nó cũng là một chất ức chế mạnh AchE nhưng hoạt động ức chế chọn lọc hơn.  hoạt động ức chế AChE của Hup B hơn galantamine trong ống nghiệm. Trong nghiên cứu in vivo làm cải thiện trí nhớ và phục hồi ở cả người lớn tuổi và những con chuột già được điều trị bằng Hup B. Hợp chất này cũng đảo ngược sự gián đoạn duy trì bộ nhớ gây ra bởi scopolamine, NaNO2, sốc co giãn và cycloheximide, ở chuột trong khi ít tác dụng phụ hơn so với galantamine và physostigmine . Các hoạt động chống oxy hóa của các hợp chất có thể phần nào góp phần vào hiệu ứng thần kinh của nó . Hup B cũng trưng bày một tác dụng đối kháng trên thụ thể NMDA ngoài tác dụng ức chế của nó trên AChE . Một số dẫn xuất đa chức năng của Hup B có tác dụng ức chế mạnh cholinesterase. Cần tiến hành điều tra lâm sàng nhiều hơn nữa  để xác định hiệu quả của Hup B  đến  bệnh mất trí nhớ.

2. Những hiểu biết mới về huperzin A để điều trị bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh đặc trưng bởi quá trình mất trí nhớ dần dần và giảm các chức năng nhận thức khác. Hiểu sự phức tạp của AD và cơ chế sinh lý bệnh của AD có thể giúp đỡ việc phát triển thuốc điều trị AD. Trong số các phương pháp điều trị còn hạn chế hiện nay, liệu pháp thay thế cholinergic ức chế acetylcholinesterase (AChEIs), đã đi đầu trong nỗ lực cải thiện những triệu chứng của bệnh nhân AD. Cho đến nay, bốn AchEIs là tacrine, donepezil, rivastigmine, và galantamin, đã được chấp thuận bởi FDA Hoa Kỳ để điều trị AD nhẹ hoặc trung bình.

Huperzin a là một hợp chất alkaloid Lycopodium phân lập từ Huperzia serrata (Thunb) Trev ở Trung Quốc, mà theo truyền thống được sử dụng để làm giảm đau, thuốc giải độc, cũng như làm giảm bớt sưng tấy. Huperzin a được chứng minh rộng rãi là một chất ức chế mạnh acetylcholinesterase (AChE), chọn lọc và dung nạp tốt. Hiệu ứng này được tình cờ phát hiện vào những năm 1970, trong khi dùng Huperzine serrata để điều trị tâm thần phân liệt và thấy có tác dụng phụ kháng cholinergic đáng kể. Huperzin a đã được phê duyệt bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Nhà nước Trung Quốc cho điều trị AD vào năm 1994. Kể từ đó, số lượng lớn các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng huperzin a có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, kỹ năng nhận thức, khả năng trong cuộc sống hàng ngày của bệnh nhân AD mà không có tác dụng phụ nào nghiêm trọng. Ngoài việc được chỉ định cho AD, huperzin a cũng được sử dụng trong điều trị suy giảm trí nhớ cho bệnh nhân do chứng mất trí mạch máu (VAD), bệnh nhân tâm thần phân liệt và rối loạn giấc ngủ . Những ảnh hưởng thần kinh đa diện của huperzin a đến từ các nhiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng với khả năng vượt trội của nó so với thuốc ức chế AChE khác được sử dụng trên lâm sàng.

Căn cứ vào các nghiên cứu lâm sàng có tác dụng cải thiện trí nhớ, huperzin a đã được chứng minh là một trong những hợp chất triển vọng nhất cho điều trị giảm nhẹ thiếu hụt nhận thức ở bệnh nhân AD. Liều khuyến cáo của huperzin a cho thực hành lâm sàng tại Trung Quốc là 150-250 mg, và giai đoạn gần đây nhất được công bố trên thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II được tiến hành ở Mỹ cho thấy, bệnh nhân AD nhẹ và vừa điều trị với huperzin a liều 400 mg biểu hiện cải thiện đáng kể chức năng nhận thức so với đối chứng giả dược.

Trong khi đó, đánh giá các tác dụng phụ và khả năng dung nạp của huperzin a điều trị ở liều sử dụng trên lâm sàng là rất quan trọng. Là một chất ức chế AChE, có thể dễ dàng dự đoán tác dụng phụ của huperzin a liên quan đến hoạt động cholinergic. Trong thực tế, hai nghiên cứu Mỹ Giai đoạn I đã chỉ ra rằng, mặc dù được đánh giá là tác động nhẹ, nhưng cũng có các triệu chứng bất lợi bao gồm nhịp tim nhanh, mức năng lượng thấp, và tăng huyết áp tại nhiều dãy liều; chậm nhịp tim, nhức đầu, khó ngủ với liều 400 mg; chuột rút cơ bắp 400 mg; đau khớp ở 300-400 mg.

Tóm lại, hiệu quả an toàn từ thử nghiệm lâm sàng trên điều trị huperzin a chỉ ra rằng liều lớn huperzin a là cần thiết cho các hiệu ứng lâm sàng tốt hơn ở những bệnh nhân AD, tuy nhiên, việc tăng liều lượng có thể cũng làm tăng độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ. Do đó, cần có những nghiên cứu để làm sáng tỏ những hiện tượng trên và tìm kiếm các giải pháp thích hợp.

Các dữ liệu dược động học đã chỉ ra rằng huperzin a đã có sự hấp thụ bằng miệng nhanh chóng và gần như hoàn chỉnh, được phân bố vào mô sau khi dùng thuốc ở chó . Nồng độ của huperzin a trong huyết tương nhanh chóng đạt đến đỉnh điểm ở 1,25 h với tỷ lệ dốc sau khi uống, sinh khả dụng đường uống khoảng 94%, và đạt khoảng 20% huperzin a trong huyết tương dịch não tủy sau khi tiêm 2 mũi đường tĩnh mạch. Cần kết hợp nghiên cứu lâm sàng, dược và dược liệu, khi tác dụng phụ tăng gây ra bởi dùng liều cao huperzin a, trong khi dùng liều cao huperzin a đạt hiệu quả tốt hơn, bên cạnh đó, tỷ lệ thâm nhập qua hàng rào máu não cao cho phép nhiều huperzin a đi vào não và duy trì ở mức độ cao hơn, mà cũng có thể nâng cao hiệu quả của huperzine A.

Hoàng Sầm, Nguyễn Thu Trang, Nguyễn Văn Tuấn.

Viện Y học bản địa Việt Nam.

 

*Tài liệu tham khảo:

  1. Ying Wang, Lu-qi Huang, Xi-can Tang, Hai-yan Zhang, Retrospect and prospect of active principles from Chinese herbs in the treatment of dementia, Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31: 649–664.
  2. Hai-yan Zhang, New insights into huperzine A for the treatment of Alzheimer's disease. Acta Pharmacologica Sinica (2012) 33: 1170–1175
  3. Gao W, Li Y, Jiang S, Zhu D, Three lycopodium alkaloid N-oxides from Huperzia serrata. Planta Med. 2000 Oct;66(7):664-7.
  4. Tan CH, Ma XQ, Jiang SH, Zhu DY, Three new hydroxylated serratidine alkaloids from Huperzia serrata. Nat Prod Lett. 2002 Jun;16(3):149-53.
  5. Tan CH, Chen GF, Ma XQ, Jiang SH, Zhu DY, Three new phlegmariurine B type lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. J Asian Nat Prod Res. 2002 Sep;4(3):227-31.
  6. Tan CH, Chen GF, Ma XQ, Jiang SH, Zhu DY, Huperzine R, a novel 15-carbon Lycopodium alkaloid from Huperzia serrata.  J Nat Prod. 2002 Jul;65(7):1021-2.
  7. Zhou H, Jiang SH, Tan CH, Wang BD, Zhu DY, New epoxyserratanes from Huperzia serrata. Planta Med. 2003 Jan;69(1):91-4.
  8. Zhou H, Tan CH, Jiang SH, Zhu DY, Serratene-type triterpenoids from Huperzia serrata. J Nat Prod. 2003 Oct;66(10):1328-32.
  9. Zhou H, Li YS, Tong XT, Liu HQ, Jiang SH, Zhu DY, Serratane-type triterpenoids from Huperzia serrata, Nat Prod Res. 2004 Oct;18(5):453-9.
  10. Yang YF, Qu SJ, Xiao K, Jiang SH, Tan JJ, Tan CH, Zhu DY, Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. J Asian Nat Prod Res. 2010 Nov;12(11):1005-9.
  11.  Wang HB, Tan CH, Tan JJ, Qu SJ, Chen YL, Li YM, Jiang SH, Zhu DY, Two new N-oxide Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. Nat Prod Res. 2009;23(15):1363-6.
  12.  Jiang WW, Liu F, Gao X, He J, Cheng X, Peng LY2, Wu XD, Zhao QS, Huperserines A-E, Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata. Fitoterapia. 2014 Dec;99:72-7.
  13.  Chuong NN, Huong NT, Hung TM, Luan TC, Anti-cholinesterase activity of lycopodium alkaloids from Vietnamese Huperzia squarrosa (Forst.) Trevis. Molecules. 2014 Nov 19;19(11):19172-9.
  14.  Nilsu T, Thorroad S, Ruchirawat S, Thasana N, Squarrosine A and Pyrrolhuperzine A, New Lycopodium Alkaloids from Thai and Philippine Huperzia squarrosa. Planta Med. 2016 Jul;82(11-12):1046-50.
  15.  Wang Z, Wu J, Zhao N, Yang Y, Chen Y, Two new Lycopodium alkaloids from Phlegmariurus phlegmaria (L.) Holub. Nat Prod Res. 2016;30(2):241-5.

Doctor SAMAN

Đăng bình luận

Hãy chọn ô phía trên để xác nhận

Các bình luận trước đó