Cơ chế tác động lên các tế bào cơ trơn của mạch: Ức chế biểu lộ hoặc ức chế hoạt động của các protein có cấu trúc và protein gây co/giãn mạch. Trương lực của ống máu chủ yếu được điều khiển bởi sự giãn và sự co của các tế bào cơ trơn của mạch. Khi bị kích thích các tế bào cơ trơn tạo ra một lực co bởi chu trình nối cầu (cross-bridge cycling) giữa sợi actin chứa các protein gây co và sợi myosin. Chu trình này được khởi đầu bằng tương tác Ca2+-calmodulin và được điều chỉnh bởi nhiều protein khác. Thuốc thảo dược điều chỉnh các protein hoặc các phân tử theo con đường này có thể làm co và làm giãn mạch.

Thứ nhất, sự ngăn chặn các protein có cấu trúc và các protein gây co có thể là  một trong các cách mà thảo dược làm giãn mạch và làm tái định dạng mạch (vascular remodeling). Bài thuốc Tianma của Trung Quốc (từ thân củ phong lan) đã được biết đến với tác dụng là làm tăng giãn mạch bị gây ra bởi acetylcholine hoặc làm tăng sự co ở các vòng động mạch bị gây ra bởi phenylephrine. Chi tiết hơn, sự điều trị dài hạn bằng các liều nhỏ của thuốc Tianma đã gây ra sự giảm đáng kể các mức biểu lộ của sợi actin chứa  protein gây co cấp 1 vào khoảng một nửa so với nhóm đối chứng cũng như giảm biểu lộ của các protein có cấu trúc ở bào tương/các protein ở khung xương tế bào như  Des, Vcl, Pdlim1 và  Map4.

Thứ hai,  phosphoryl hóa protein chuỗi nhẹ ở sợi myosin là một tác động quan trọng khác trong việc xác định sự co cơ trơn của mạch. Đã có thí nghiệm trong đó người ta cho các tế bào A10 (là các tế bào cơ trơn của chuột) được điều trị bằng bốn thảo dược như Lục vị địa hoàng hoàn (Liu-Wei-Di-Huang-Wan), Jia-Wei-Xiao-Yao-San, Đan sâm (Danshen) và Gegen. Trong thí nghiệm này đã quan sát thấy được sự giảm phosphoryl hóa chuỗi nhẹ của sợi myosin và điều đó cho thấy bốn thảo dược phổ biến nêu trên có tác động tốt lên sự co của tế bào cơ trơn.

Điều chỉnh biểu lộ của các protein ở matrix ngoại bào: Matrix ngoại bào là một yếu tố tác động khác tham gia vào sự điều chỉnh trương lực thành mạch. Các protein ở matrix ngoại bào như Postn là protein đặc hiệu trong việc gây ra tổn thương mô và có thể thúc đẩy sự chuyển dịch và kết dính của tế bào cũng như thúc đẩy sự tạo ra các sợi nhỏ collagen. Các glycoprotein của ngoại bào gồm Eln, Fbln5 và Prelp có vai trò cơ bản trong việc duy trì sự tạo hình của động mạch và độ co giãn của mạch. Bài thuốc Tianma có thể điều chỉnh làm tăng các glycoprotein của matrix ngoại bào và điều chỉnh làm giảm các protein ở matrix ngoại bào trong hệ tim mạch và như vậy sự điều chỉnh tính trương lực của mạch máu là do sự làm tăng độ co giãn của động mạch và sự làm ổn định cấu trúc của động mạch.

Điều chỉnh mức Calcium trong con đường phụ thuộc PKA/PKG/PKC: Mức calcium trong các tế bào cơ trơn của mạch (VSMC) góp phần vào việc điều chỉnh sự co mạch. Tetramethylpyrazine (TMP, cũng được biết đến như Ligustrazine) là một thành phần tác động đến mạch có nguồn gốc từ Ligustium Wollichii Franchat. Dùng các bào chế từ vòng động mạch treo tràng của chó (dog mesenteric arterial ring) cho thấy TMP, tùy theo liều sử dụng đã không chỉ gây ra ức chế các đáp ứng co mạch đối với Kali Clorua (KCl) và phenylephrine dạng lỏng có calcium mà còn ức chế các đáp ứng đối với các chất không mang calcium (Ca-free medium) của phenylephrine có chứa 50 μM EGTA . Các kết quả này cho thấy các thảo dược có thể điều chỉnh được sự co và sự giãn của tim bằng việc ức chế dòng xâm nhập Ca2+ cũng như giải phóng calcium nội bào. Phù hợp với điều đó, chất baicalein (trong vị thuốc Hoàng Cầm – người dịch) đã làm giảm Angiotensin II, giảm áp lực thành mạch và chất endothelin đã kích thích tăng [Ca2+] của các tế bào cơ trơn mạch. Tác động này giống như tác động của một chất ứng chế lipoxygenase không có quan hệ cấu trúc (a structurally unrelated lipoxygenase inhibitor) là chất 5,8,11-eicosatriynoic acid và nó được khôi phục lại bằng việc  sự đưa thêm các 12(S)- hydroxyeicosatetraenoic acid. Như vậy chất baicalein có thể là một chất đại diện của các thảo dược làm giảm huyết áp thông qua tác động đến mức Ca2+ là mức góp phần vào việc ức chế lipoxygenase và vào sự giảm tiếp theo trong tổng hợp sinh học và giải phóng các sản phầm co mạch có nguồn gốc từ  arachidonic acid. Các thay đổi trong hoạt động của kênh K+ bị hoạt hóa bởi Ca2+ có độ dẫn lớn (kênh BKCa) có vai trò trung tâm trong việc làm co mạch và giãn mạch. Chất baicalin (10–100 μM), tùy theo nồng độ đã không chỉ làm thay đổi các động mạch treo tràng  (mesenteric arteries) bị co bởi KCl mà cũng còn làm mất đi các chất như chất ức chế  kênh BKCa chọn lọc IbTX, chất kích hoạt kênh Ca2+  phụ thuộc điện thế  và làm mất đi sự co gây ra bởi chất kích hoạt protein kinase PMA  ở nồng độ 100 μM. Các phát hiện này cho thấy chất baicalin đã làm giãn động mạch treo tràng thông qua việc điều chỉnh các kênh BKCa và các kênh Ca2+ là các kênh bị tác động bởi con đường PKC. Như vậy sự co mạch được tác động bởi BKCa cần phải được nghiên cứu tiếp. Các con đường cAMP và  cGMP là các tác nhân điều chỉnh chủ yếu độ co cơ trơn.

Bằng các phương pháp đo nucleotide vòng đã cho thấy baicalin đã làm tăng cả mức cAMP lẫn mức cGMP  ở các động mạch treo tràng. Đã có lý thuyết cho rằng các chất làm giãn cơ trơn là các chất làm tăng cAMP và  cGMP và tác dụng của các chất này đã được biết đến là các chất kích hoạt các kênh BKCa thông qua sự phosphoryl hóa trực tiếp các protein của các kênh đó và thông qua sự làm tăng tần xuất của tia Ca2+ (Ca2+spark frequency). Dựa trên lý thuyết trên các nhà khoa học đã đo được các tác động của baicalin lên dòng BKCa  bằng phương pháp điện sinh lý đo ion qua lỗ thủng lớp màng toàn bộ tế bào (patch clamp electrophysiology). Các nhà khoa học quan sát thấy được baicalin đã làm tăng các dòng của BKCa tùy theo các nồng độ khác nhau của nó và các dòng này bị mất đi bởi sự kết hợp các chất ức chế của AC(SQ 22536) và sGC(ODQ), bởi sự kết hợp các chất ức chế của PKA(KT5720) và PKG(KT5823) và bởi chất kích hoạt PKC (PMA) trong các tế bào cơ trơn động mạch treo tràng. Các kết quả này chỉ ra rằng sự giãn động mạch treo tràng gây bởi baicalin có thể là do sự hoạt hóa kênh BKCa xuất hiện không chỉ là kết quả của PKA và PKG mà còn là kết quả của tương tác ngang với PKC.

Làm thay đổi sự tăng sinh và chuyển dịch của các tế bào cơ trơn của mạch: Chúng ta đều biết sự kích thích các tế bào cơ trơn của mạch bằng TNF-α hoặc bằng yếu tố tăng trưởng BB có nguồn gốc từ tiểu cầu đã gây ra sự tăng sinh. Trà Nhật Bản Camellia japonica với nồng độ 50, 100, 200 và 400 μg/mL đã làm giảm đáng kể tốc độ tăng sinh với các mức tương ứng là  77.85, 70.12, 61.93 và  56.33%  so với nhóm đối chứng (bị kích thích bởi TNF-α mà không sử dụng Trà Camellia japonica). Tương tự như vậy chiết xuất của Quế Cinnamon đã làm ức chế sự tăng sinh bị gây bởi yếu tố tăng trưởng BB có nguồn gốc từ tiểu cầu của các tế bào cơ trơn của mạch thông qua sự chặn đứng các pha của chu kỳ tế bào G0/G1. Sự chặn đứng này đã điều chỉnh làm giảm biểu lộ của các protein điều hòa dương tính của chu kỳ tế bào bằng việc điều chỉnh làm tăng biểu lộ của các p21 và p27. Các nhà khoa học đã tiến hành đo các thông số đánh giá sự hồi phục thương tổn để xác định tác động của Trà Camellia japonica lên các tế bào cơ trơn của mạch. Tùy thuộc vào nồng độ, Trà Camellia japonica đã ngăn chặn sự hồi phục tổn thương của các tế bào cơ trơn của mạch bị gây bởi yếu tố tăng trưởng BB có nguồn gốc từ tiểu cầu trong vòng 24 giờ và 48 giờ sau tổn thương. Điều đó chỉ ra rằng Trà Camellia japonica có tác động lên sự di chuyển của tế bào. Ngoài ra đã có một số thí nghiệm trên chuột và bò cho biết chất baicalein và chất baicalin có tác động chống phân giải và chống tăng sinh ở các tế bào cơ trơn của mạch. Các kết quả trên đã cung cấp thêm bằng chứng về tác động điều trị bệnh tim mạch của các sản phẩm từ các cây thiên nhiên.

Chống viêm từ thảo dược: Chất viêm cơ trơn thành mạch Andrographolide là một thành phần có hoạt tính và là thành phần quan trọng nhất được cô lập từ lá cây Xuyên tâm liên Andrographis paniculata. Cây này là cây dùng để  bào chế thành các loại thuốc thảo dược được sử dụng rộng rãi ở Châu Á cho chống viêm. Cơ chế  tác động chống viêm của andrographolide trong các tế bào cơ trơn của mạch đã được nghiên cứu bằng cách làm biểu lộ các tế bào cơ trơn của mạch bởi kích thích tạo viêm TNF-α. Việc điều trị các tế bào cơ trơn của mạch bị kích thích bởi TNF-α đã ngăn chặn biểu lộ sự phosphoryl hóa của các tác nhân như enzym tổng hợp nitric oxide cảm ứng (NOS), JNK, Akt và phosphoryl p65. Tuy vậy, trong các điều kiện như trên  không thấy có tác động lên cả sự giáng hóa của IκBα lẫn lên protein kinase bị hoạt hóa bởi chất giãn phân p38  hoặc lên sự phosphoryl hóa của ERK1/2. Sử dụng LY294002, một chất ức chế phosphatidylinositol 3-kinase/Akt, lẫn SP600125, một chất ức chế JNK đều làm đảo ngược lại một cách đáng kể  sự ức chế bị gây bởi andrographolide lên sự phosphoryl hóa p65. Như vậy sự ức chế tạo bởi andrographolide lên hoạt động của NF-κB ở các tế bào cơ trơn của mạch bị kích thích bởi TNF-α xuất hiện thông qua cơ chế dòng thác tín hiệu của JNK-Akt-p65 mà cơ chế này không phụ thuộc vào sự thoái hóa của IκBα. Tổng hợp các kết quả trên cho thấy tác động có lợi của việc sử dụng andrographolide cho việc điều trị các bệnh viêm mạch.

Cải thiện hoạt động của ty thể: Một trong các thành phần quan trọng của tế bào là các ty thể và các ty thể được biết đến như là các tác nhân quyết định trong việc điều chỉnh sự chết của tế bào. Các ty thể là nguồn cung cấp chính các chất oxy hóa phản ứng (ROS) và trong một số lớn bệnh sinh tim mạch của người các chất này là các chất  gây ra sự hư hại DNA của ty thể ở trong các tế bào cơ trơn thành mạch. Như vậy, sự rối loạn chức năng của ty thể có thể dẫn tới sự hư hại nhiều chức năng hoạt động của mô. Một điều đã rõ là các tế bào cơ trơn động mạch chủ của chuột khi bị tác động bằng AngII trong vòng 24 giờ đã thấy bị rối loạn chức năng của ty thể bao gồm sự giảm tốc độ tiêu thụ ô xy, giảm sản xuất ATP, giảm mức mt-DNA cũng như có sự hư hại tính toàn vẹn của cấu trúc ty thể. Cùng với các thay đổi hình thái học của ty thể, các biến đổi nêu trên đã bị đảo ngược lại khi cho sử dụng Astragaloside IV, một chất có hoạt tính chủ yếu của Hoàng kỳ Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge. Ngoài ra, sử dụng Astragaloside IV cũng làm đảo ngược lại mức tăng sản xuất chất ô xy hóa phản ứng do AngII gây ra, làm đảo ngược lại mức tăng hoạt động của enzym NADPH oxidase và của enzym xanthine oxidase cũng như làm đảo ngược lại sự giảm của điện thế màng ty thể và của hoạt động manganese-SOD. Thêm nữa, sử dụng Astragaloside IV đã dẫn đến làm tăng các yếu tố trong các tế bào cơ trơn của mạch  như mRNA hoặc/và protein của chất đồng hoạt hóa thụ thể gamma bị hoạt hóa bởi yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR-γ coativator -1α hoặc  PGC-1α), yếu tố tăng sinh ty thể A, parkin và protein 1 giống dynamin 1 (dynamin1-like protein1). Các kết quả này chỉ ra rằng  Astragaloside IV có tác động tốt trong điều trị rối loạn chức năng của ty thể gây bởi AngII ở các tế bào cơ trơn của chuột và các tác động tích cực này có được thông qua việc ức chế sự sản sinh quá mức các chất ô xy hóa phản ứng ROS cũng như ức chế sự phát triển tự thực bào của ty thể và ức chế tổng hợp sinh học của ty thể (mitochondrial autophagy and mitochondrial biogenesis).

Tóm lại các thuốc thảo dược nêu trên cho thấy có tác động dược lý trong các thí nghiệm in vitro và trong các nghiên cứu trên động vật và các tác động dược lý này có ảnh hưởng lên các bệnh tim mạch. Các thảo dược này đã có tác động bảo vệ lên các tế bào cơ trơn của mạch thông qua hàng loạt quá trình (Hình 1), trong đó có việc ức chế sự biểu lộ hoặc ức chế hoạt động của các protein ngoại bào/ các glycoprotein, điều chỉnh mức calcium, làm giảm sự tăng sinh và sự chuyển dịch, làm giảm viêm và cải thiện chức năng của ty thể.

Hình 1. Sơ đồ cho biết các đối tượng được các sản phẩm từ cây cỏ hoặc từ thảo dược tác động vào trong quá trình bệnh sinh của các bệnh tim mạch.

Các sản phẩm từ cây/thảo dược có tác động bảo vệ và điều trị các bệnh tim mạch bằng việc làm giảm hư hại ở các tế bào cơ tim (cardiomyocyte), các tế bào nội bào (endothelial cells- Ecs), các tế bào cơ trơn của mạch (VSMCs) và các đại thực bào/đơn bào (macrophages/monocytes- M&Ms). Ở các tế bào cơ trơn của mạch (VSMCs), các sản phẩm từ cây/thảo dược cho thấy có tác động tích cực bằng việc làm ức chế biểu lộ hoặc hoạt động của các protein có cấu trúc và protein gây co, điều chỉnh biểu lộ của các protein/các glycoprotein, điều hòa mức calcium, làm giảm sự tăng sinh và sự di chuyển, làm giảm viêm và cải thiện chức năng của ty thể. Ở các tế bào nội mô (Ecs), các sản phẩm từ cây/thảo dược cho thấy có tác động tích cực bằng việc ức chế các tác nhân như viêm, stress ô xy hóa và chết rụng tế bào, hoạt hóa enzym tổng hợp nitric oxide (NOS) ở nội bào - con đường tín hiệu nictric oxide, gây ra sự tạo mạch máu mới (induction of angiogenesis) và ngăn chặn tính thấm nội bào (suppression of endothelial permeability). Ở tế bào cơ tim (cardiomyocytes)  các sản phẩm từ cây/thảo dược cho thấy có tác động tích cực bằng việc ức chế các tác nhân như sự phì đại tim, stress ô xy hóa và chết rụng tế bào, mở các kênh KATP và tăng tiết chất natriuretic peptide của động mạch (ANP). Ở các đại thực bào và đơn bào (macrophages và monocytes) các sản phẩm từ cây/thảo dược cho thấy có tác động tích cực bằng việc ức chế enzym tổng hợp nitric oxide cảm ứng iNOS-con đường tín hiệu nitric oxide, hoạt hóa thụ thể estrogen và thụ thể alpha bị kích hoạt bởi yếu tố tăng sinh peroxisome (PPARα). Có nhiều con đường tế bào và phân tử được điều chỉnh khá tốt bằng các sản phẩm từ cây /thảo dượchoặc bằng các chiết xuất của chúng.

Doctor SAMAN

Biên dịch: TS Đỗ Văn Lộc; Hiệu chỉnh: Bs Hoàng Sầm.

Nguồn: www.ncbi.nlm.nih.gov.