Trích dịch từ bài đăng trên tạp chí BioMed Research International, Volume 2014 do các nhà khoa học trường Đại học y Malayxia thực hiện. Tên bài do tác giả dịch đặt.

1. Lời nói đầu

Bệnh võng mạc đái tháo đường (diabetic retinopathy) và bệnh phù hoàng điểm ĐTĐ (diabetic macular edema) là những bệnh đe dọa nguy hiểm đến thị lực của con người. Đã có những hiểu biết về các yếu tố bệnh sinh của bệnh này như con đường polyol, các đồng vị của protein kinase C - KPC, con đường hexosamine và sự hình thành sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa (advanced glycation end-product – AGE). Tuy nhiên sự hiểu biết đầy đủ các cơ chế này vẫn cần được làm rõ.

Tăng đường huyết trong bệnh ĐTĐ là nguyên nhân chính gây ra các biến chứng của bệnh võng mạc và bệnh phù hoàng điếm ĐTĐ. Trên toàn thế giới (đến năm 2014) vẫn có khoảng 93 triệu người bị bệnh võng mạc ĐTĐ, 17 triệu người mắc bệnh võng mạc tăng sinh ĐTĐ, 21 triệu người mắc bệnh phù hoàng điểm ĐTĐ và 28 triệu người mắc bệnh võng mạc ĐTĐ có nguy cơ mất thị lực. 

Đặc trưng của bệnh VM ĐTĐ là sự phát triển tăng dần các bất thường hình thái của các vi mao mạch võng mạc với trạng thái ổn định hoặc phát triển dần thành bệnh phù hoàng điểm võng mạc hoặc bệnh võng mạc tăng sinh ĐTĐ dẫn đến mất thị lực nghiêm trọng. Mức độ nặng nhẹ của bệnh VM ĐTĐ được xếp theo thứ tự sau: bệnh võng mạc không tăng sinh ĐTĐ, võng mạc tăng sinh ĐTĐ và võng mạc tăng sinh ở mức độ nghiêm trọng bởi ĐTĐ. Vào giai đoạn bệnh võng mạc tăng sinh ở mức độ nghiêm trọng bởi ĐTĐ, sự bất thường hình thái của các vi mạch đã phát triển đến mức tạo ra các mao mạch mới. Trên thế giới đã có khoảng 58 các nghiên cứu quần thể về bệnh VM ĐTĐ.

Cơ chế chính gây ra bệnh VM ĐTĐ là tăng hoạt động của con đường polyol, tăng hình thành các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa AGE, hoạt hóa bất thường các dòng thác tín hiệu như hoạt hóa con đường của protein kinase C – PKC, tăng stress ô xy hóa, tăng hoạt động của con đường hexosamin và làm hư hại thần kinh ngoại biên. Trong số các cơ chế trên, dù theo con đường nào hoặc theo tập hợp của một số con đường cũng dẫn tới làm tăng stress ô xy hóa, viêm và tắc nghẽn mao mạch gây tăng một số yếu tố như: yếu tố tăng trưởng giống insulin IGF, yếu tố 1 có nguồn gốc từ mô SDF-1, yếu tố tăng trưởng nội mạc VEGF, angiopotensin II (Ang-2), yếu tố hoại tử u TNF và yếu tố 2 tăng trưởng sợi cơ bản bFGF. Tất cả các quá trình trên cuối cùng dẫn đến bệnh VM ĐTĐ.

Một số gen có tiềm năng gây bệnh VMĐTĐ đã được xác định. Các gen này trưc tiếp hoặc gián tiếp đều tham gia vào quá trình bệnh sinh của bệnh VM ĐTĐ. Đó là các gen của các chất như enzym Aldose reductase (ALR2), enzym tổng hợp nitric oxide nội mô (eNOS), yếu tố tăng trưởng nội mạc (VEGF), thụ thể của các sản phẩm cuối cùng trong quá trình glycat hóa (RAGE), paraoxonase1 (PON1), chất chuyển angiotensin và chất ức chế 1 hoạt động của  plasminogen (PAI). Một số đa hình thái ở các vùng điều hòa của các gen này đã được mô tả với đặc tính riêng, có nguy cơ làm tổn thương gây bệnh và tiến triển bệnh ở các quần thể người khác nhau. Cao huyết áp, tăng đường huyết và thời gian mắc bệnh ĐTĐ là các yếu tố chủ yếu gây bệnh VM ĐTĐ. Kết quả của nghiên cứu thực nghiệm biến chứng ĐTĐ và ĐTĐ được kiểm soát (DCCT) được tiến hành năm 1993 đã cho biết hiệu quả của việc kiểm soát đường huyết với bệnh sinh của bệnh VM ĐTĐ.

Điều trị ĐTĐ tích cực và kiểm soát tốt đường huyết đã làm chậm quá trình xuất hiện bệnh VM ĐTĐ và làm giảm tiến triển của bệnh. Kiểm soát tích cực đường huyết và huyết áp có thể làm giảm nhẹ quá trình tiến triển của bệnh nhưng trong dài hạn vẫn không kiểm soát và khó kiểm soát được bệnh. Phương pháp quang đông bằng laser (Laser photocoagulation) và Phương pháp quang đông tiêu điểm/lưới (Focal/grid photocoagulation) là các phương pháp đem lại hiệu quả cao trong điều trị nhưng các phương pháp này cũng có thể gây ra một số biến chứng liên quan đến trường thị, phân biệt mầu và độ nhạy tương phản. Để khắc phục nhược điểm trên của các phương pháp quang đông bằng laser, cần phải có một số loại thuốc điều trị mới và một số liệu pháp điều trị mới trên cơ sở hiểu biết sâu sắc cơ chế bệnh sinh và tiến triển của bệnh. Các cơ chế này tập trung vào việc điều khiển sự sống sót và chết rụng của các tế bào võng mạc.

2. Cơ chế phân tử và cơ chế hóa sinh của bệnh VM ĐTĐ và bệnh sinh của bệnh.

Một số nghiên cứu đã mô tả được một số cơ chế hóa sinh của việc phát triển và tiến tiển của bệnh VM ĐTĐ nhưng vẫn chưa đưa ra được cơ chế cụ thể của bệnh. Đặc điểm của bệnh ĐTĐ là tăng đường huyết, kháng insulin, yếu kém trong sản sinh insulin một cách tuyệt đối hoặc tương đối và làm phát triển bệnh võng mạc ĐTĐ. VM ĐTĐ là một trong các yếu tố gây hư hại thị lực chủ yếu trên thế giới. Dấu mốc cơ bản biểu hiện của bệnh này là sự mất tế bào bảo vệ quanh mao mạch võng mạc, sự dày lên của màng cơ bản của võng mạc, phình mao mạch, tân tạo mạch và hàng rào mao mạch võng mạc bị phá vỡ. Các cơ chế hóa sinh và cơ chế phân tử trong bệnh sinh của bệnh bao gồm tăng dòng glucose theo con đường polyol và hexosamine, hoạt hóa protein kinase C và tăng hình thành các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa (Hình 1 và Hình 2).

Hình 1. Bốn cơ chế chủ yếu của bệnh VM ĐTĐ là: tăng dòng glucose theo con đường polyol, hoạt hóa PKC, tăng dòng glucose theo con đường hexosamin và tăng hình thành AGE.

Hình 2: Tác động của các biến đổi hóa sinh do tăng đường huyết bởi ĐTĐ dẫn đến stress ô xy hóa gây ra các biến chứng ĐTĐ gồm chết rụng tế bào, viêm và cuối cùng dẫn tới VM ĐTĐ

2.1 Tăng dòng glucose theo con đường polyol

Các tác động hư hại của sự tăng dòng glucose theo con đường polyol gây ra bởi tăng đường huyết trong ĐTĐ có thể được giải thích bằng một loạt cơ chế, trong đó có sự giảm hoạt động của enzym ATPase, stress thẩm thấu gây ra bởi sorbitol, giảm NADPH trong dịch bào (cytosolic) và tăng dịch bào. Con đường polyol là con đường chuyển hóa gồm hai bước, trong đó glucose bị khử thành sorbitol rồi sau đó được chuyển thành fructose (Hình 3). Một số nghiên cứu phân tử và hóa sinh cho biết con đường polyol là một yếu tố có vai trò quan trọng và là yếu tố thực sự gây bệnh VM ĐTĐ cũng như một số biến chứng khác của bệnh ĐTĐ. Các tế bào nội mô võng mạc của cả chuột và người cho thấy có phản ứng miễn dịch với enzym aldose reductase. Các tế bào nuôi cấy của võng mạc ở người cho thấy làm tăng sorbitol khi phản ứng với tăng đường huyết giống như phản ứng xảy ra ở chuột. Hoạt động quá mức của aldose reductase có thể là cơ chế bệnh VM ĐTĐ.

Hình 3: Aldose reductase và con đường polyol

Aldose reductase khử aldehydes (do các chất ô xy hóa phản ứng – ROS tạo ra) thành các rượu bất hoạt alcohols và glucose thành sorbitol (sử dụng NADPH làm chất bổ trợ). Glutathione (GSH), glutathione disulfide (GSSG) và sorbitol dehydrogenase (SDH).

Con đường chuyển hóa glucose được kích hoạt khi có glucose nội bào. Enzym Aldose reductase (AR), một emzym có tính năng giới hạn tốc độ thực hiện việc khử glucose thành sorbitol bằng chất bổ trợ NADPH. Sorbitol sau đó được chuyển hóa thành fructose bởi enzym sorbitol dehydrogenase (được dùng như một chất bổ trợ). Trong điều kiện đường huyết bình thường, ái lực cao của hexokinase đối với chất nền của glucose đảm bảo cho sự hình thành sorbitol ở mức thấp. Tuy nhiên ở điều kiện đường huyết cao có sự tăng sorbitol ở nội bào. Aldose reductance có tính năng cao và có ái lực thấp với glucose nhưng sorbitol dehydrogenase (SDH) lại có ái lực cao và có tính năng thấp với sorbitol. Như vậy dòng đi vào của glucose trong con đường polyol qua trung gian Aldose reductase là rất thấp trừ khi có tăng đường huyết và sự oxy hóa của sorbitol là tương đối độc lập với nồng độ của sorbitol trong quá trình sinh lý này. Trong bệnh ĐTĐ có sự tăng hoạt động của con đường polyol ở các mô võng mạc, thận, thần kinh ngoại vi và vi mạch vì ở các nơi đó không cần đến insulin để hấp thụ glucose. Sorbitol khó khuyết tán qua các màng tế bào nên bị đọng lại gây ra các hư hại thẩm thấu.

Con đường polyol thông thường đều được đặt ra trong các liệu pháp điều trị bệnh VM ĐTĐ. Tuy nhiên có thể có một số tế bào võng mạc không theo con đường polyol, thí dụ như stress thẩm thấu có thể không xảy ra trên toàn bộ võng mạc vì có thực nghiệm trên chuột ĐTĐ cho thấy mức tăng sorbitol chỉ gấp 3-8 lần so với chuột được kiểm soát ĐTĐ. Mặc dù các số liệu thực nghiệm đều cho thấy aldose reductase đều có vai trò trong giai đoạn sớm xuất hiện bệnh nhưng các nghiên cứu lại chỉ ra rằng ức chế con đường polyol lại không thu được kết quả tương ứng. Thử nghiệm sự dụng sorbinil một cách dài hạn cho thấy không điều trị được bệnh mà chỉ làm giảm tốc độ tiến triển của bệnh. Thất bại trong thực nghiệm điều trị bệnh theo cơ chế được cho là gây bệnh VM ĐTĐ này có thể loại trừ cơ chế này ra khỏi danh sách cơ chế quan trọng làm phát triển và tiến triển bệnh VM ĐTĐ.

2.2 Tích tụ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa AGE

Đã có các khẳng định rằng biểu lộ mạn tính của võng mạc với tăng đường huyết làm tăng tích tụ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa (AGEs), sản phẩm có vai trò quan trọng trong bệnh VM ĐTĐ (Hình 2). Các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa - AGE là các protein hoặc các lipid bị đường hóa không qua enzym và bị ô xy hóa thành đường aldose. Một số chất hóa học ở người thể hiện đặc trưng của các AGE là carboxyethyllysine (CEL), carboxymethyllysine (CML), và pentosidine. Các chất này có vai trò quan trọng trong sự hình thành và tích tụ các AGE khi có tăng đường huyết. CML và các AGE khác có ở các mao mạch võng mạc của bệnh nhân ĐTĐ đã được tìm thấy tương ứng với mức độ bệnh VM ĐTĐ cho thấy vai trò của các AGE trong bệnh ĐTĐ. Quá trình glycat hóa và ô xi hóa sớm làm hình thành các nền tảng Shiff và các sản phẩm Amadori. Quá trình glycat hóa các protein và các lipid tiếp theo đó dẫn đến sự hình thành các AGE. Các AGE này góp phần gây ra hàng loạt các biến chứng mạch và vi mạch thông qua sự hình thành các liên kết ngang giữa các phân tử ở màng cơ bản của matrix ngoại bào và thụ thể của các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa (RAGE). Sau khi gắn với tế bào, các AGE làm tăng hoạt động gây đông đặc, tính thấm của mao mạch, biểu lộ của phân tử kết dính và dòng đi vào của các đơn bào. Sự tăng hoạt động của các yếu tố trên góp phần vào việc gây tổn thương vi mạch.

Một số kết quả nghiên cứu cho biết có sự tăng stress ô xy hóa ở các bệnh nhân ĐTĐ và sự tăng này đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng bệnh ĐTĐ, trong đó có VM ĐTĐ. Đã có báo cáo từ các ĐTĐ thực nghiệm cho biết việc sản xuất quá mức enzym superoxide dismutase của ty thể (SOD) và sự ức chế superoxide bằng các chất chống ô xy hóa có thể ngăn ngừa được sự thoái hóa của mao mạch trong bệnh VM ĐTĐ. Tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu cho biết cách thức gây ảnh hưởng của sự tích tụ AGE trong bệnh võng mạc. Cũng có thể là một số chelator làm dịch chuyển chất khử ô xy hóa sắt hoặc đồng tạo ra hoạt động xúc tác dẫn đến tăng thêm stress ô xy hóa và gây các biến chứng của bệnh ĐTĐ.

Số liệu về biểu lộ mRNA trong nghiên cứu toàn cầu cho thấy có sự thay đổi biểu lộ của các cytokin gây viêm, các con đường có liên quan với nhau và các biểu lộ này không chỉ ở các mạch của võng mạc mà cả ở thần kinh đệm. Có nghiên cứu cho biết mối liên quan giữa tuổi tác, mức chuyển hóa và các AGE, trong đó người trưởng thành lớn tuổi có nồng độ AGE trong huyết tương cao hơn người trưởng thành trẻ. Tuy nhiên nồng độ AGE trong huyết thanh cũng còn phụ thuộc vào chế độ dinh dinh dưỡng trong các lứa tuổi.

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự gắn kết vào thụ thể AGE có thể làm khởi phát các con đường tín hiệu quan trọng bao gồm phosphoryl hóa tyrosin của kinase Janus (JAK) hoặc và/ các tải nạp và các chất hoạt hóa tín hiệu của phiên mã (STAT), làm tập trung phosphatidylinositol 3′ kinase vào Ras, hoạt hóa protein kinase C và gây ra stress ô xy hóa thông quan phiên mã NFkB và AP-1. Các AGE tương tác với các tế bào qua nhiều con đường. Các protein trong huyết thanh của các AGE đã bị biến đổi, như CML có thể tương tác với nội mạc thông qua RAGE. RAGE có thể kích hoạt yếu tố nhân kappa B (NF-B) dẫn tới làm tăng biểu lộ các phân tử kết dính và bài tiết các cytokin như yếu tố hoại tử u anpha (TNF-alpha) và VEGF. Tương tự như vậy khi các tế bào không di động bắt gặp các AGE tạo ra các liên kết ngang có nguồn gốc từ pentosine ở trong các protein của màng cơ bản. Quá trình này có thể làm hư hại tín hiệu của integrin. Những phản ứng này cùng với sự hình thành các liên kết ngang giữa các phân tử và bên trong phân tử có thể làm biến đổi cấu trúc và chức năng của các phân tử đích ở chỗ làm cho các phân tử này không thể có phản ứng được với các tín hiệu sinh học. Các AGE cũng ức chế việc sản xuất prostacyclin và kích thích chất ức chế kích hoạt plasmitogen 1 (PAI-1) thông qua tương tác với RAGE. Đến nay vẫn chưa rõ cơ chế phân tử của việc biểu lộ quá mức VEGF do AGE gây ra.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho biết tương tác AGE-RAGE có thể làm tăng phiên mã gen VEGF bởi các ROS được sinh ra qua trung gian NADPH oxydase và bởi sự hoạt hóa tiếp sau đó của yếu tố nhân B (NF-B) thông qua con đường protein kinase bị Ras-mitogen hoạt hóa (MAPK). Trong một nghiên cứu khác cho thấy việc làm mất biểu hiện gen của kinase có integrin liên kết (ILK) bằng siRNA đã ức chế được sự tăng VEGF và phân tử kết dính nội bào 1 (ICAM-1). Các kết quả này cho thấy ILK đã tham gia vào phản ứng của các tế bào khi glucose tăng cao và vì vậy nó có vai trò trong bệnh sinh của bệnh VM ĐTĐ. Một nghiên cứu khác cho biết khi đưa albumin có AGE vào chuột không bị ĐTĐ trong vòng 4 tuần thì thấy cầu thận phình to và tăng sản xuất matrix ngoại bào cùng với sự hoạt hóa các gen có collagen, laminin và TGFb. Các quan sát khác ở động vật bị ĐTĐ cũng thấy có vai trò của các AGE trong việc gây ra bệnh ở vi mạch. Tương tự như vậy đã quan sát thấy có sự tăng nồng độ của AGE trong huyết tương ở động vật bị ĐTĐ. Đối chứng giữa chuột ĐTĐ có kiểm soát đường huyết và chuột ĐTĐ không có kiểm soát đường huyết cho thấy sau 5 tháng thực nghiệm lượng AGE ở thận của chuột không được kiểm soát đường huyết cao hơn 50% chuột được kiểm soát đường huyết và nồng độ AGE trong huyết tương của chuột không được kiểm soát đường huyết cao gấp 2,8 lần so với chuột được kiểm soát đường huyết. Có thể khẳng định được là các AGE có vai trò trong bệnh sinh của các biến chứng của bệnh ĐTĐ nhưng cần có các nghiên cứu tiếp theo để làm rõ và chính xác vai trò này.

2.3 Con đường Hexosamin

Hàm lượng hesoxamin đã được thấy tăng lên trong các mô của thận cả ở người lẫn động vật mắc bệnh ĐTĐ. Các nghiên cứu gần đây ở vitro lẫn vivo đều phát hiện ra là sự tăng dòng glucose thông qua con đường hexosamin có liên quan đến kháng insulin, các bệnh biến chứng của ĐTĐ (Hình 2) và kích thích tổng hợp các yếu tố tăng trưởng. Đặc biệt là đã có bằng chứng cho thấy yếu tố tăng trưởng biến dạng b1 (TGF-b1), một cytokin làm sơ cứng mạch được được sinh ra bởi tăng đường huyết, là tác nhân làm phát triển bệnh thần kinh ngoại biên ĐTĐ.

Trong con đường heoxamin, fructose-6-phosphate được chuyển thành N-acetylglucosamine-6-phosphate  bởi enzym glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT). N-Acetylglucosamine-6-phosphate sau đó được chuyển thành N-acetylglucosamine-1,   6-phosphate và UDP-GlcNAc. UDP-GlcNAc là chất nền cho quá trình glycosyl hóa có liên kết O (O-linked glycosylation) được xúc tác bởi enzym O-GlcNAc transferase. UDP-GlcNAc, một sản phẩm chủ yếu cho quá trình tạo liên kết O (O-linkage) của phân tử đơn N-acetylglucosamine (O-GlcNAc). Phân tử đơn này có trong bào tương của nhiều tế bào và các protein hạt nhân.

Glucose sau khi vào tế bào nhanh chóng bị phosphoryl hóa thành glucose-6-phosphate (G6P) rồi bị ô xy hóa bởi quá trình thủy phân glucose (glycolysis) hoặc qua quá trình chuyển hướng (shunt) pentose phosphate hoặc được lưu trữ dưới dạng glycogen. Trước khi con đường các quá trình này bắt đầu, G6P bị đồng phân hóa thành fructose-6-phosphate (F6P) trong quá trình thủy phân glucose. Fructose-6-phosphate-amidotransferase (GFAT) là chất xúc tác cho sự hình thành fglucosamine-6-phosphate khi sử dụng glutamine là chất cho amin (amine doner) và F6P là chất nhận.

Ức chế enzym giới hạn tốc độ trong việc chuyển glucose thành GFAT đã ngăn chặn được sự tăng phiên mã của TGF-b1 gây bởi tăng đường huyết và chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 (PAI-1). Chen và các cộng sự đã quan sát thấy việc gắn các vị trí của yếu tố phiên mã Sp1 điều hòa được sự kích hoạt chất làm tăng PAI-1 gây ra bởi tăng đường huyết ở các tế bào cơ trơn mao mạch. Điều đó cho thấy sự biến đổi cộng hóa trị (covalent modification) của Sp1 bởi N-acetylglucosamine (GlcNAc) có thể giải thích được liên kết giữa hoạt hóa con đường hexosamine và các thay đổi trong phiên mã gen PAI-1. Như vậy, sự hoạt hóa con đường hexosamin do tăng đường huyết đã gây ra rất nhiều biến đổi cả gen lẫn biến đổi protein và các biến đổi này phối hợp với nhau gây bệnh VM ĐTĐ.

Một nghiên cứu khác cho rằng tăng dòng glucose trong con đường hexosamin trực tiếp làm chết nơron võng mạc theo hai cách: nơron võng mạc bị chết do sự biến đổi glycosyl hóa protein và hư hại khả năng bảo bệ thần kinh của insulin qua trung gian Akt. Nghiên cứu đó đã nhấn mạnh đến việc con đường hexosamin tham gia vào sự thoái hóa nơron võng mạc trong ĐTĐ. Trong lâm sàng, ở các bệnh nhân ĐTĐ cho thấy tăng hoạt động của GFAT tương ứng với mức HbA1c. Biểu lộ cao và rõ rệt của GFAT thể hiện bệnh VMĐTĐ và các biến chứng của bệnh ĐTĐ. Mặc dù vậy, vẫn có nhiều nghiên cứu và số liệu cho rằng có biểu lộ GFAT ở nhiều mô của bệnh nhân ĐTĐ nhưng số liệu về GFAT ở mắt vẫn chưa có đủ bằng chứng thuyết phục.

2.4 Con đường protein kinase C (PKC)

Tăng tính thấm của mao mạch và tăng sinh quá mức mao mạch mới là điểm mốc chính của hư hại nội mạc dẫn đến phù hoàng điếm và bệnh võng mạc tăng sinh ĐTĐ. Rất nhiều các thay đổi có hại ở mao mạch của mắt bệnh nhân ĐTĐ là do sự hoạt hóa của protein kinase C gây bởi tăng đường huyết. Các protein kinase C thuộc họ của các serine/threonine kinase thực hiện nhiều chức năng để tham gia vào quá trình kiểm soát các protein khác. Có ít nhất mười hai đồng phân của PKC đã được xác định và được phân thành ba nhóm: nhóm cổ điển, nhóm mới và nhóm dị hình. Các hoạt động của nhóm đồng phân cổ điển (PKC-α, -β1/2, và PKC-δ) được tăng mạnh bởi diacylglycerols (DAG) và chúng liên quan đến làm hư hại mao mạch dẫn đến gây bệnh VM ĐTĐ. Là các chất tải nạp tín hiệu quan trọng, các PKC bị hoạt hóa khi các tín hiệu thứ hai gắn vào vùng điều hòa của chúng, thông thường ở trên màng tế bào. Các điều kiện gây bệnh sinh mao mạch tương tự cũng được quan sát thấy ở các động vật bị ĐTĐ cũng như ở các động vật bị tăng galactose máu do ăn. Cả bệnh ĐTĐ cũng như tăng galatose máu đều được cho là nguyên nhân gây ra rối loạn chức năng mao mạch thông qua một cơ chế sinh hóa chung.

Trong số mười hai đồng phân của PKC đã được xác định có chín đồng phân bị hoạt hóa bởi tín hiệu thứ hai của lipid là DAG. Điều đó cho thấy rằng sự thay đổi con đường DAG-PKC có vai trò quan trọng trong việc gây ra các biến chứng của bệnh ĐTĐ. Trong các tế bào vi mạch nuôi cấy của võng mạc cũng như của cầu thận ở động vật bị ĐTĐ, sự tăng đường huyết ở nội bào làm tăng số lượng DAG và sự tăng tổng hợp mới của DAG gây ra hoạt hóa PKC. Sự hoạt hóa PKC có thể dẫn đến hoạt hóa protein kinase bị phân bào hoạt hóa (MAPK) và phosphoryl hóa một số yếu tố phiên mã quan trọng gây tăng biểu hiện gen của nhiều gen liên quan đến stress như các kinase c-Jun và các protein sốc nhiệt. PKC-n có vai trò trong việc hình thành một thành phần tín hiệu của VEGF và là một chất điều hòa tính thấm của tế bào nội mô. Thêm nữa, sự hoạt hóa PKC đóng góp vào sự biểu hiện quá mức của chất kích hoạt plasminogen 1 (PAI-1), hoạt hóa enzym NADPH oxidase và hoạt hóa NFkB trong nhiều tế bào mao mạch như tế bào nội mô, tế bào cơ trơn, tế bào quanh mạch, tế bào gian mô cầu thận và các tế bào khác. Như vậy, sự hoạt hóa một số đồng phân của PKC chắc chắn là nguyên nhân gây bệnh VM ĐTĐ.

2.5 Mối liên hệ giữa các con đường gây bệnh VM ĐTĐ

Các cơ chế nêu trên và các hoạt động trong các cơ chế đó có các liên hệ với nhau bằng nhiều cách. Tăng đường huyết làm hoạt hóa con đường polyol mà ở đó một phần của glucose quá mức được chuyển hóa thành sorbitol rồi sau đó thành fructose. Các sorbitol tập hợp với nhau trong võng mạc gây stress thấm và các sản phẩm phụ của con đường polyol như fructose-3-phosphtae và 3-deoxyglucosone là các tác nhân mạnh cho quá trình glycat hóa tạo ra các AGE. Tương tự như vậy sự hình thành các AGE dẫn đến hoạt hóa con đường PKC và poly (ADP-ribose) polymerase dẫn đến khởi phát viêm và các mất cân bằng yếu tố tăng trưởng. Tăng dòng xâm nhập theo con đường hexosamine có liên quan với biểu lộ TGF-β, hoạt hóa PKC, sản sinh EMC và các yếu tố này liên kết với nhau gây ra bệnh VM ĐTĐ. 

Doctor SAMAN
Biên dịch: Tiến sỹ Đỗ Văn Lộc
Nguồn: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/801269