Tiểu đường chuyển hóa

Sinh học tế bào lưu trữ chất béo

Sinh học tế bào lưu trữ chất béo Tác giả: Paul Cohen a, * và Bruce M. Spiegelman b, *; David G. Drubin, Biên tập viên Giám sát; NGUỒN : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4985254/ Người dịch: Bác sỹ Hoàng Sầm CÁC TỪ VIẾT TẮT ĐƯỢC SỬ DỤNG BMP7 protein di truyền hình thái xương                   7RBP4 protein liên kết […]

Sinh học tế bào lưu trữ chất béo

Tác giả: Paul Cohen a, * và Bruce M. Spiegelman b, *; David G. Drubin, Biên tập viên Giám sát; NGUỒN : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4985254/

Người dịch: Bác sỹ Hoàng Sầm

CÁC TỪ VIẾT TẮT ĐƯỢC SỬ DỤNG

BMP7 protein di truyền hình thái xương                   7RBP4 protein liên kết retinol 4

FGF21 yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 21         TBK1 TANK ràng buộc kinase 1

HIF-1α yếu tố gây thiếu oxy 1α                                 TNF-α yếu tố hoại tử khối u α

IKKε I-kappa-B kinase epsilon                                  Tregs tế bào T điều hòa

ILC2 tế bào lymphoid bẩm sinh loại 2                       UCP1 protein tách rời 1

NAFLD bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Dẫn nhập: Đại dịch toàn cầu về bệnh béo phì và các rối loạn liên quan như bệnh tiểu đường loại 2 đã thúc đẩy sự quan tâm mạnh mẽ đến các tế bào mỡ (chất béo). Tế bào mỡ đóng một số vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất và sinh lý hệ thống. Có ít nhất hai lớp tế bào mỡ – trắng và nâu. Chất béo trắng chuyên để lưu trữ năng lượng dưới dạng triglyceride, nguồn năng lượng này đặc biệt hiệu quả vì lớp phân tử này có năng lượng cao và được lưu trữ ở dạng khan. Khi nhịn ăn, việc giải phóng các axit béo và glycerol để cung cấp nhiên liệu cho phần còn lại của cơ thể xảy ra thông qua quá trình thủy phân bằng enzym được gọi là quá trình phân giải lipid. Các chức năng quan trọng này của chất béo, lưu trữ và giải phóng axit béo được kiểm soát chặt chẽ bởi các hormone của trạng thái ăn và đói – insulin và catecholamine. Trên thực tế, các tế bào mỡ và mô mỡ tiết ra nhiều phân tử có vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất, bao gồm yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), adiponectin, resistin và RBP4. Sự phát triển mỡ lành mạnh và mạnh mẽ là hoàn toàn cần thiết để kiểm soát trao đổi chất. Điều quan trọng là có những khiếm khuyết trong phân hóa mỡ không dẫn đến sự khỏe mạnh, cơ thể thanh mảnh mà thay vào đó là chứng loạn dưỡng mỡ, một căn bệnh nghiêm trọng tại các mô khác, đặc biệt là gan nơi đảm nhiệm chức năng lưu trữ chất béo, với những tác động có hại, bao gồm kháng insulin, tiểu đường, gan to và tăng triglycerid máu.

CÁC LOẠI CHẤT BÉO

Trái ngược với mỡ trắng, mỡ nâu chuyên dùng để tiêu tán năng lượng hóa học dưới dạng nhiệt, bảo vệ động vật có vú chống lại sự giảm thân nhiệt. Mỡ nâu tiêu tán năng lượng bằng các chu trình trao đổi chất, đáng chú ý nhất là chu trình loại trừ proton và trở lại chất nền ty thể thông qua chuỗi vận chuyển điện tử và UCP1; Sự biểu hiện của UCP1 được giới hạn nghiêm ngặt đối với các tế bào mỡ màu nâu và màu be. Mặc dù UCP1 thường được cho là được điều chỉnh theo phương pháp phiên mã, nhưng một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng UCP1 cũng có thể được điều chỉnh sau chuyển dịch, bằng phản ứng sulfenyl hóa do các loài oxy phản ứng của dư lượng cysteine. Gần đây, một chu trình riêng biệt liên quan đến quá trình phosphoryl hóa / dephosphoryl hóa creatine đã được xác định trong ti thể của các tế bào mỡ màu be, một loại tế bào mỡ giống loại màu nâu. Điều quan trọng là chất béo nâu, dù loại kích thước nào cũng đóng vai trò bảo vệ động vật chống lại các bệnh béo phì, tiểu đường loại 2 và nhiễm mỡ gan NAFLD. Bằng chứng đầu tiên về vấn đề này là quan sát thấy những chuột có tế bào UCP1 + bị cắt bỏ có di truyền dễ bị béo phì và tiểu đường, trong khi những con chuột có chức năng mỡ nâu tăng cao do di truyền được bảo vệ khỏi các rối loạn tương tự.

Cho đến gần đây, thuật ngữ “chất béo nâu” được sử dụng để chỉ các tế bào UCP1 + ở hai vị trí giải phẫu khác biệt: 1) các kho chứa hình thành phát triển ở vùng kẽ và quanh thượng thận, bao gồm chủ yếu là tế bào mỡ UCP1 +, có nhiều giọt lipid nhỏ – gọi là đa phân tử và ti thể dày đặc, tạo cho mô có màu nâu đặc trưng; và 2) Tế bào UCP1 +, nằm xen kẽ trong nhiều kho chất béo trắng, đặc biệt là ở các vùng dưới da của loài gặm nhấm và người. Hai loại “chất béo nâu” này không chỉ là các loại tế bào riêng biệt, mà chúng còn từ các dòng tế bào hoàn toàn khác nhau các tế bào mỡ nâu được hình thành trong quá trình phát triển, ngày nay được gọi là “tế bào mỡ nâu cổ điển”, có nguồn gốc từ dòng giống cơ xương, được đánh dấu bởi Myf5 hoặc Pax7. Các tế bào màu be có nguồn gốc, ít nhất là một phần, từ dòng giống cơ trơn mạch máu, được đánh dấu bởi promoter Myh11.

Hầu hết các nghiên cứu đã không phân biệt được vai trò chức năng của hai loại tế bào mỡ UCP1+, vì tiếp xúc với lạnh hoặc kích thích β-adrenergic sẽ kích hoạt được cả hai loại tế bào này. Gần đây, một mô hình chuột đã được phát triển thiếu tế bào mỡ màu be nhưng có chất béo nâu đầy đủ chức năng. Những con chuột này phát triển chứng béo phì nhẹ với chế độ ăn nhiều chất béo so với đối chứng. Hơn nữa, chứng béo phì này chỉ xảy ra do dư thừa mỡ dưới da, đây là một phát hiện khá bất thường. Những động vật này có tình trạng kháng insulin ở gan nghiêm trọng và nhiễm mỡ gan, cho thấy chất béo màu be bảo vệ gan; Cho dù điều này xảy ra thông qua quá trình oxy hóa lipid tuần hoàn bởi các tế bào màu be hay thông qua sản xuất hormone tiết ra để bảo vệ gan khỏi sự tích tụ chất béo thì vẫn chưa được biết. Ngày càng nhiều yếu tố đã được xác định có thể dẫn đến tăng (“nâu hóa”) hoặc giảm (“làm trắng”) của hoạt động của chất béo màu be.

Mô tả mô mỡ màu be, bao gồm hỗn hợp các tế bào mỡ màu trắng và màu be. Một sơ đồ về các kích thích dẫn đến tăng hoạt động chất béo màu be (“làm nâu”) hoặc giảm (“làm trắng”), cùng với các hậu quả sinh lý.

TẾ BÀO SINH HỌC CỦA MÔ MỠ KHÔNG CHỈ LÀ CÁI KHO DỰ TRỮ NĂNG LƯỢNG

Mô mỡ từng được xem như một kho lưu trữ thụ động để tích tụ chất béo trung tính trong tế bào mỡ nhưng hiện nay được đánh giá là một mô phức tạp chứa một loạt các loại tế bào tương tác, bao gồm: tế bào mỡ, tế bào miễn dịch, nội mô, nguyên bào sợi, tế bào thần kinh và tế bào gốc. Mặc dù tế bào mỡ chiếm > 90% thể tích đệm mỡ, các loại tế bào khác này được gọi chung là phần mạch đệm, chiếm ưu thế về số lượng tổng thể. Một số tập hợp con tế bào miễn dịch hiện được biết là tích tụ trong mô mỡ và phục vụ các chức năng quan trọng. Điều này có thể được bắt nguồn từ quan sát rằng mô mỡ sản xuất TNF-α và các cytokine tiền viêm khác, với mức độ tăng lên trong bối cảnh béo phì; những điều này làm trung gian cho sự kháng insulin tại chỗ và toàn thân. Các cytokine này phần lớn được sản xuất bởi các đại thực bào trong mô mỡ. Về mặt mô học, đại thực bào có thể được nhìn thấy xung quanh các tế bào mỡ trong cái được gọi là “cấu trúc giống như vương miện”.

Trong những năm gần đây, vai trò của các tập hợp con tế bào miễn dịch trong mô mỡ ngày càng được hiểu rõ hơn. Ngoài các đại thực bào tiền viêm hoặc M1, chất béo còn chứa các đại thực bào M2 hoặc được hoạt hóa khác, với tỷ lệ M1 / ​​M2 tăng trong bệnh béo phì. Các loại tế bào này đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tái tạo mô. Hơn nữa, đại thực bào M2 có thể thúc đẩy hoạt hóa chất béo màu be. Tiếp xúc với nhiệt độ lạnh dẫn đến phân cực đối với kiểu hình M2, và các tế bào M2 này có thể sản xuất và tiết ra catecholamine kích thích tế bào mỡ màu be. Bạch cầu ái toan và tế bào lymphoid bẩm sinh loại 2 (ILC2s) trong mô mỡ cũng là trung tâm của quá trình sinh chất béo màu be. Bạch cầu ái toan sản xuất interleukin (IL) -4 và IL-13, kích hoạt đại thực bào M2 và bản thân bạch cầu ái toan có thể được kích hoạt bởi protein giống meteorin có nguồn gốc từ cơ. ILC2s kích thích chất béo màu be thông qua sản xuất IL-33 và enkephalin. Tế bào T điều hòa (Tregs) có trong mô mỡ nội tạng nhưng giảm số lượng khi phát triển bệnh béo phì, thúc đẩy sự phát triển của kháng insulin. Đáng quan tâm là các đặc tính của Tregs mỡ nội tạng phụ thuộc vào sự biểu hiện của thụ thể kích hoạt peroxisome tăng sinh γ. Ngoài các loại tế bào miễn dịch này, vai trò cũng đã được xác định cho các tập hợp con tế bào T khác, tế bào B, bạch cầu trung tính, tế bào mast và tế bào T giết tự nhiên ( là TCD4 – ý kiến của người dịch). Các kiểu hình mô mỡ cũng phụ thuộc vào nguồn cung cấp máu và sự nuôi dưỡng bên trong, mặc dù sự điều hòa của các quá trình này tương đối ít được nghiên cứu. Khi khối lượng chất béo mở rộng trong bối cảnh thiếu dinh dưỡng, tình trạng thiếu oxy cục bộ có thể phát triển và yếu tố phiên mã nhạy cảm với oxy, yếu tố cảm ứng oxy 1α (HIF1α) có thể được kích hoạt. Các nghiên cứu về di truyền và dược lý học cho thấy rằng việc loại bỏ hoặc ức chế HIF-1α là mỡ đặc hiệu có thể bảo vệ chống lại rối loạn chức năng chuyển hóa liên quan đến béo phì. Dữ liệu cũng chỉ ra rằng mô mỡ màu trắng và nâu có thể tạo ra yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A và các yếu tố khác để tăng cường cung cấp máu cho nó. Mô mỡ, đặc biệt là mỡ nâu, cũng được bao bọc bên trong với các sợi giao cảm kích thích sự phân giải lipid trong quá trình nhịn ăn, sử dụng leptin và tiếp xúc với lạnh. Ngược lại, các sợi phó giao cảm có thể kích thích sự tích tụ lipid. Các tế bào mỡ màu nâu và màu be đều biểu hiện mức độ cao của thụ thể β3-adrenergic, và sự hoạt hóa dược lý bởi CL 316,243 thúc đẩy quá trình sinh nhiệt. Các yếu tố điều chỉnh sự phát triển bên trong của các tế bào mỡ vẫn là một lĩnh vực đang được nghiên cứu tích cực.

CÁC CÂU HỎI VÀ TRIỂN VỌNG ỨNG DỤNG ĐIỀU TRỊ CHO NGƯỜI

Việc nhắm thành công mục tiêu mô mỡ cho lợi ích điều trị sẽ phụ thuộc vào việc làm rõ thêm một số câu hỏi chính chưa được trả lời. 

  1. Đầu tiên, bổ sung đầy đủ các chất điều hòa phiên mã chi phối sự phát triển và duy trì chất béo màu trắng, nâu và be là gì? 
  2. Thứ hai, phổ đầy đủ các kiểu hình của mỗi loại tế bào mỡ là bao nhiêu? Ví dụ, ngày càng rõ ràng rằng chất béo màu nâu và màu be không chỉ tạo ra nhiệt và có thể là các cơ quan nội tiết quan trọng?. 
  3. Thứ ba, làm thế nào để các loại tế bào mỡ khác nhau phát tín hiệu đến các loại tế bào và mô khác, và những tín hiệu này ảnh hưởng đến sự trao đổi chất toàn thân và tính nhạy cảm với bệnh tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh tim mạch và ung thư như thế nào? 
  4. liệu các chất điều hòa phân tử quan trọng của mô mỡ có thể được điều chỉnh để tạo ra các mô mỡ khỏe mạnh hơn không? 
  5. Để đạt được mục tiêu (4) sẽ đòi hỏi sự hiểu biết cơ bản về cách các yếu tố quan trọng như PRDM16 được điều chỉnh về mặt sinh lý như thế nào?

Cuối cùng, bất kỳ cuộc thảo luận nào về mô mỡ là mục tiêu trị liệu cho con người đều phải quay trở lại khái niệm mô mỡ là nơi lành mạnh nhất để tích tụ năng lượng dư thừa. Từ di truyền học của bào thai, chúng ta biết rằng bất kỳ sự ức chế nào đối với sự phát triển của chất béo sẽ gây ra sự lắng đọng lipid ngoài tử cung và gây ra bệnh nghiêm trọng. Với suy nghĩ đó, mục tiêu tiềm năng liên quan đến các mô mỡ là gì? Đầu tiên, đối với chất béo trắng, chúng tôi nhắm mục tiêu là các bất thường liên kết các mô mỡ dẫn đến hậu quả của bệnh béo phì, bao gồm bệnh tiểu đường, rối loạn tim mạch và bệnh gan nhiễm mỡ. Như đã đề cập trước đó, các mô mỡ trong bệnh béo phì thể hiện các tình trạng viêm, bao gồm tiết các cytokine gây viêm; trung hòa các cytokine như TNFα cải thiện tình trạng kháng insulin ở loài gặm nhấm. Tương tự, sự đối kháng của protein gây viêm kinase I-kappa-B kinase epsilon (IKKε) và TANK liên kết kinase 1 (TBK1) đã được chứng minh là cải thiện bệnh tiểu đường ở chuột. thách thức trong tương lai sẽ là làm sao thu được lợi ích điều trị ở bệnh tiểu đường hoặc các bệnh tim mạch mà không gây ra độc tính liên quan đến việc ức chế viêm nói chung.

Thách thức làm thế nào để tăng chất béo màu nâu và màu be về số lượng và hoạt động của chúng ở người một cách an toàn và hiệu quả. Việc tăng sinh nhiệt thích ứng thông qua chất béo màu nâu và màu be ở loài gặm nhấm giúp bảo vệ khỏi bệnh béo phì và bệnh tiểu đường là khoa học đã chứng minh. Cũng rõ ràng rằng người trưởng thành có kho dự trữ đáng kể chất béo màu be và có lẽ cả một số chất béo nâu cổ điển. Tiếp xúc lạnh hoặc sử dụng hợp chất β-3-adrenergic đã được chứng minh là làm tăng hoạt động của các kho chất béo sinh nhiệt này, được xác định bằng hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ positron fluorodeoxyglucose. Tất nhiên, liệu chất béo sinh nhiệt của con người có thể được kích hoạt và / hoặc tăng số lượng để đóng một vai trò điều trị mạnh mẽ đối với bệnh tiểu đường và béo phì hay không vẫn còn phải được xem xét. Một số polypeptit, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 21 (FGF21) và protein di truyền hình thái xương 7 (BMP7), có thể thực hiện điều này ở loài gặm nhấm, nhưng liệu điều đó có xảy ra ở người hay không vẫn còn chưa rõ. Các protein được tiết ra bổ sung có tác dụng sinh nhiệt trên các mô mỡ tiếp tục được phát hiện như peptit natri lợi tiểu ở tâm nhĩ và tâm thất và Slit2. Cũng cần lưu ý rằng dữ liệu về loài gặm nhấm được trích dẫn trước đó cho thấy vai trò bảo vệ gan đối với chất béo màu be, và vì vậy các bệnh như NAFLD cũng có thể là mục tiêu điều trị đầu tiên cho các tác nhân làm tăng chức năng của chất béo màu be. Mức độ mà các lợi ích trao đổi chất đa dạng của chất béo màu nâu và màu be là do sự tăng cường sinh nhiệt mỗi ngày hoặc vai trò nội tiết của các mô này vẫn là một điểm quan trọng cần được làm rõ.

Lời người dịch: về quan hệ mỡ máu và mỡ tổ chức trong các bài sau thì đây là bài này có tầm nền tảng quan trọng, do vậy khi dịch chúng tôi không dám lược bớt hoặc thêm thắt theo ý hiểu cá nhân- trừ trường hợp bất đắc dĩ. Lời dịch cố gắng bám sát ngữ nghĩa chứ không dám phóng tác theo ngữ cảnh, cũng vì vậy khi quý độc giả đọc sẽ thấy sát nghĩa nhưng đôi lúc không thuận cảnh. Chân thành mong có được sự thông cảm của quý bạn đọc.

 

 

Tác giả

  • BS. Hoàng Sầm

    Tốt nghiệp Đại học Y Hà Nội 1977-1983; Nguyên Giảng viên chính Đại học Y - Dược Thái Nguyên; Chủ tịch Hội đồng Viện Y học bản địa Việt Nam Cellphone: 0977356913 Email: bacsysaman@gmail.com

Giới thiệu về tác giả

BS. Hoàng Sầm

Tốt nghiệp Đại học Y Hà Nội 1977-1983;
Nguyên Giảng viên chính Đại học Y - Dược Thái Nguyên;
Chủ tịch Hội đồng Viện Y học bản địa Việt Nam
Cellphone: 0977356913
Email: bacsysaman@gmail.com

Bình luận

Bấm vào đây để viết bình luận