Tác giả: Jayant Dewangan, Sonal Srivastava, and Srikanta Kumar Rath

Biên dịch và hiệu đính: Hoàng Đôn Hòa | Viện Y học bản địa Việt Nam

Rào cản chính trong điều trị ung thư là sự kháng thuốc của các tế bào khối u đối với nhiều loại thuốc khác nhau và khả năng nhắm mục tiêu chọn lọc vào các tế bào gốc ung thư. Vấn đề này đã được khắc phục bởi đặc tính hóa trị của thuốc salinomycin được phát hiện gần đây. Cơ chế hoạt động chính xác của salinomycin vẫn chưa được biết rõ, nhưng có nhiều con đường mà salinomycin ức chế sự phát triển của khối u.

Salinomycin làm giảm biểu hiện của chất vận chuyển liên kết adenosine triphosphate trong các tế bào kháng đa thuốc và can thiệp vào con đường tín hiệu Akt, Wnt/β-catenin, Hedgehog và Notch trong quá trình tiến triển ung thư. Salinomycin nhắm mục tiêu chọn lọc vào các tế bào gốc ung thư. Khả năng của salinomycin trong việc loại bỏ cả tế bào gốc ung thư và tế bào ung thư kháng thuốc có thể khiến hợp chất này trở thành một loại thuốc hóa trị liệu mới và hiệu quả.

Salinomycin đã được chứng minh bởi Piyush Gupta et al. của Viện Công nghệ Massachusetts và Viện Broad để tiêu diệt tế bào gốc ung thư vú ở chuột hiệu quả ít nhất 100 lần so với thuốc chống ung thư paclitaxel . Nghiên cứu đã sàng lọc 16.000 hợp chất hóa học khác nhau và phát hiện ra rằng chỉ một tập hợp nhỏ, bao gồm salinomycin và etoposide , nhắm mục tiêu vào các tế bào gốc ung thư chịu trách nhiệm di căn và tái phát.

tế bào ung thư p5

Hình 1. Công thức của salinomycin.

Trước đó, Zhou và cộng sự cũng như Antoszczak và Huczynski đã thảo luận về các khía cạnh chống ung thư của salinomycin và khả năng nhắm mục tiêu chọn lọc vào các tế bào gốc ung thư của chúng.

P-glycoprotein (P-gp) là một loại protein vận chuyển liên kết adenosine triphosphate (ATP) tạo điều kiện cho thuốc di chuyển ra khỏi tế bào, khiến chúng kháng đa thuốc. Salinomycin là một chất ức chế mạnh P-gp, làm cho các tế bào nhạy cảm với thuốc hóa trị. Salinomycin thể hiện hoạt tính kháng khuẩn, đặc biệt là chống lại vi khuẩn Gram dương, bao gồm nhiều loài Streptomyces kháng thuốc kháng sinh khác nhau. Hoạt tính kháng nấm, kháng ký sinh trùng, kháng vi-rút và chống viêm cũng đã được báo cáo cho phân tử này. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tiềm năng chống ung thư của salinomycin trong các loại ung thư khác nhau. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đã thảo luận về những thách thức trong điều trị ung thư và các cơ chế mà salinomycin vượt qua chúng.

Salinomycin cho thấy những hiệu quả đáng chú ý trong việc ức chế sự tăng trưởng của ung thư vú ở người và giảm di căn trên mô hình chuột NOD/SCID. Ngoài ra, salinomycin còn gây ra apoptosis ở tế bào T-CD4+ của bệnh bạch cầu cấp dòng T, các tế bào sarcoma tử cung MES-SA/Dx5 kháng đa thuốc ở người biểu hiện P-gp.

Salinomycin có tác dụng chống ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau trên các loại ung thư khác nhau. Nó làm giảm hoạt động của các chất vận chuyển ABC trong tế bào gốc bạch cầu, ức chế tín hiệu Wnt trong tế bào ung thư đại trực tràng, ức chế sự tăng trưởng và di căn của tế bào ung thư tuyến tiền liệt, và dẫn đến tích tụ các loại oxy phản ứng (ROS) trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc và không phụ thuộc androgen. Salinomycin còn làm giảm quần thể tế bào ung thư biểu mô vảy kháng cisplatin và rối loạn biểu hiện của các gen apoptotic và anti-apoptotic trong tế bào ung thư đại trực tràng SW620 kháng cisplatin. Nó cũng gây ra apoptosis trong tế bào ung thư biểu mô tế bào gan ở người và đáp ứng tự thực bào trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú.

Salinomycin gây ra apoptosis trong các tế bào ung thư biểu mô vòm họng ở người CNE-1, CNE-2 và CNE-2/DDP thông qua kích hoạt caspase và mất ổn định tiềm năng màng ty thể. Hiệu ứng gây độc tế bào phụ thuộc thời gian và nồng độ của salinomycin đã được thể hiện trong các dòng tế bào ung thư phổi LNM35 và A549 cũng như các tế bào ung thư biểu mô đường mật ở người trong ống nghiệm. Nồng độ salinomycin thấp hơn làm giảm sự tăng sinh trong quần thể tế bào mật độ cao của tế bào ung thư vú Hs578T và MCF-7. Salinomycin cũng tác động lên tế bào ung thư buồng trứng ở người OVCAR-3 thông qua apoptosis qua trung gian caspase mà không gây hại cho các tế bào bình thường. Gần đây, salinomycin đã chứng minh hoạt động chống tạo mạch thông qua con đường tín hiệu VEGFR2 trong các mô hình ung thư dạ dày trên động vật.

Mục lục

Cơ chế hoạt động của salinomycin

Cơ chế hoạt động của salinomycin như một thuốc hóa trị liệu vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ tóm tắt các cơ chế hoạt động và mục tiêu phân tử khác nhau của salinomycin.

Tế bào ung thư p5

Hình 3. Salinomycin can thiệp vào quá trình điều hòa chu trình tế bào trong tế bào ung thư bằng cách ức chế hoạt động của Skp-2.

Bảng 1 . Nghiên cứu in vitro và in vivo làm sáng tỏ các mục tiêu phân tử của salinomycin.

Thứ tự

Loại ung thư

Mục tiêu phân tử của salinomycin

Người giới thiệu

1

Ung thư vú

Giảm di căn ở chuột SCID.
Giết chết CSC.
Tế bào chết do phản ứng autophagy.
Làm hỏng DNA tế bào bằng cách tăng protein phá hủy DNA pH2AX và p53BP1.
Ức chế CSC trong thế giới động vật có vú của bệnh nhân ung thư vú và sự phát triển khối u trong xenograft khối u động vật có vú MCF-7 ở chuột trụi lông bằng cách điều chỉnh tín hiệu của nhím.
Nhắm mục tiêu CSC qua trung gian STAT3 trong ung thư vú âm tính ba.

Gupta và cộng sự, 7 Naujokat và Steinhart, 23 Jangamreddy và cộng sự, 41 He và cộng sự, 48 An và cộng sự. 49 và Kim và cộng sự. 50

2

Ung thư tuyến tiền liệt

Giảm dân số CD44 + CSC qua trung gian NF-κB và ức chế sự tăng trưởng và di cư.
Ức chế tăng trưởng ở các tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, DU-145 và PC-3. Apoptosis qua trung gian ROS và phân cắt PARP trong các tế bào PC-3.
Sự chết tế bào xảy ra thông qua phản ứng tự thực và giảm phân trong tế bào PC-3.

Ketola và cộng sự, 37 Choi và cộng sự, 38 và Jangamreddy và cộng sự. 41

3

Ung thư đại trực tràng

Nhắm mục tiêu truyền tín hiệu Wnt trong dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến LoVo ở người.
Apoptosis qua trung gian ROS trong các tế bào SW620 kháng cisplatin.

Huczynski và cộng sự. 11 và Chu và cộng sự. 27

4

Ung thư phổi

Sự chết tế bào qua trung gian Caspase và ức chế sự di chuyển và xâm lấn của tế bào trong các tế bào ung thư phổi ở người LNM35 và A549.
Phản ứng tự động qua trung gian căng thẳng ER trong các tế bào A549.

Arafat và cộng sự. 43 và Li và cộng sự. 51

5

Ung thư biểu mô tế bào gan

Gây ra apoptosis bằng cách điều chỉnh con đường Ca 2+ và Wnt/β-catenin nội bào ở tế bào HepG2, SMMC-7721 và BEL-7402 trong ống nghiệm và khối u chỉnh hình HepG2 ở chuột trần.

Vương và cộng sự. 40

6

ung thư xương

Ức chế tế bào gốc ung thư xương của U2OS, MG63 và SAOS2 trong ống nghiệm và sự thoái lui khối u của tế bào ung thư xương ZOS ở chuột trần.

Tăng và cộng sự. 52

7

Ung thư đầu và cổ

Gây chết tế bào và giảm dân số CD44 + trong JLO-1 và UMSSC-10B trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ trong ống nghiệm .

Kuo và cộng sự. 53

số 8

Bệnh ung thư buồng trứng

Cảm ứng apoptosis trong dòng tế bào ung thư biểu mô buồng trứng A2780 của con người thông qua việc ức chế protein đa kháng thuốc gp170.
Sự chết tế bào qua trung gian Caspase trong dòng tế bào OVCAR-8 trong ống nghiệm .
Stat3 bất hoạt và điều hòa quá mức Skp-2 trong dòng tế bào ung thư buồng trứng OVCAR-8 và các tế bào dẫn xuất đa kháng thuốc của nó

Riccioni và cộng sự, 10 Kaplan và Teksen, 46 và Koo và cộng sự. 54

9

Ung thư hạch Burkitt

Gây ra apoptosis trong tế bào ung thư bạch cầu tế bào T CD4+ ở người từ bệnh nhân người

Fuchs và cộng sự. 2

10

Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ở người

Salinomycin tăng cường quá trình apoptosis trong tế bào Jurkat khi sử dụng kết hợp với vincristine.

Lưu và cộng sự. 55

11

Bệnh bạch cầu nguyên bào tủy ở người

Ức chế sự biểu hiện của các chất vận chuyển ABC như P-gp, BCRP và MRP8 trong tế bào gốc ung thư bạch cầu ở người – như tế bào KG-1a

Fuchs và cộng sự. 56

12

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính

Nhắm mục tiêu truyền tín hiệu Wnt trong các tế bào phân lập từ bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính.

Lu và cộng sự. 57

13

Ung thư biểu mô tế bào vảy

Salinomycin ức chế hiện tượng EMT ở dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy OCTT2 và SCC9.
Giảm dân số tế bào thấp E-cadherin của xenograft khối u OCTT2 và SCC9.
Xenograft khối u trực tiếp từ bệnh nhân có khối u ở người có nguồn gốc từ tế bào OCTT2 được cấy vào chuột NSG dẫn đến sự co rút và suy giảm khối u ở các tế bào dương tính với vimentin sau khi điều trị bằng salinomycin.

Basu và cộng sự. 39

14

Ung thư đường mật ở người

Salinomycin gây ra apoptosis và ức chế sự tăng sinh tế bào trong các tế bào ung thư đường mật ở người Mz-ChA-1, TFK-1 và EGI-1 trong ống nghiệm .

Lieke và cộng sự. 44

15

Sarcom tử cung

Giảm biểu hiện P-gp trong tế bào sarcoma tử cung MDR ở người MES-SA/Dx5 biểu hiện P-gp trong ống nghiệm .

Fuchs và cộng sự. 2

16

Ung thư biểu mô vòm họng ở người (NPC)

Salinomycin gây chết tế bào thông qua kích hoạt caspase và làm mất ổn định MMP trong các tế bào NPC biệt hóa cao CNE-1, trong các tế bào NPC biệt hóa kém CNE-2 và trong các tế bào NPC kháng thuốc CNE-2/DDP trong ống nghiệm .
Salinomycin ngăn chặn sự phát triển xenograft khối u CNE-2 ở chuột trụi lông (BALB/c-nu) in vivo .

Wu và cộng sự. 42

17

Ung thư dạ dày

Ức chế sự hình thành mạch bằng cách làm suy giảm tín hiệu VEGFR2 trong tế bào HUVEC trong ống nghiệm .
Giảm quá trình tân mạch ở chuột Xét nghiệm cắm Matrigel in vivo .
Ức chế tín hiệu STAT3 và gây ra apoptosis trong tế bào ung thư dạ dày SGC-7901 ở người trong ống nghiệm .
Salinomycin làm giảm các tế bào nội mô dương tính với CD-31 và biểu hiện VEGF, p-VEGFR2 và p-STAT3 trong sự phát triển xenograft khối u SGC-7901 ở chuột trụi BALB/cA in vivo .
Ức chế quần thể CSC dạ dày CD44 + Oct4 + trong tế bào ung thư dạ dày AGS được truyền Wnt1 ở chuột trụi lông

Li và cộng sự. 47 và Mao và cộng sự. 58

18

Ung thư nội mạc tử cung ở người

Ức chế sự tăng sinh, di cư, xâm lấn và tín hiệu Wnt trong tế bào nội mạc tử cung chuột RENT4 và tế bào giống ung thư nội mạc tử cung ở người của Hec-1.

Kusunoki và cộng sự. 59

19

Ung thư lưỡi

Gây chết tế bào và phản ứng tự thực ở tế bào LK0412 trong ống nghiệm .

Jangamreddy và cộng sự. 60

20

Ung thư thanh quản

Ức chế sự tăng sinh tế bào, đặc biệt nhắm vào tế bào CD44 in vitro .

Jangamreddy và cộng sự. 60

Tác động ionophore của salinomycin

Salinomycin gây ra hiệu ứng gây độc tế bào bằng cách phá vỡ sự cân bằng của các ion natri và kali qua màng tế bào và màng ty thể (Hình 4). Sự thoát nhanh chóng của K+ khỏi màng tế bào và màng ty thể dẫn đến quá trình apoptosis của tế bào. Trong gan chuột, salinomycin gây ra sự thoát của các cation kiềm, đặc biệt là K+ từ màng ty thể. Salinomycin ức chế quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể mà không ảnh hưởng đến quá trình phosphoryl hóa ở mức cơ chất.

Hình 4. Tổng quan về nhiều mục tiêu của salinomycin và cơ chế hoạt động của nó thông qua tác động lên tế bào ung thư và CSC.

Salinomycin nhắm mục tiêu chọn lọc vào tế bào gốc ung thư (CSCs)

Trong một nghiên cứu, một thư viện hóa chất được sàng lọc bởi Gupta và cộng sự đã cho thấy salinomycin làm giảm tỷ lệ tế bào gốc ung thư vú CD44high/CD24low tới 20 lần. Salinomycin đã được chứng minh là có khả năng tiêu diệt CSCs trong các loại ung thư khác nhau ở người. Quần thể CSCs ung thư vú đã được giảm bớt bằng cách loại bỏ các tế bào ALDH1+ và SOX2 dương tính. Salinomycin ức chế các tế bào gốc ung thư phổi biểu hiện Oct4, Nanog, Sox2, và các tế bào gốc ung thư tuyến tiền liệt có nguồn gốc từ VCaP và LNCaP biểu hiện CD44+. Salinomycin cũng tiêu diệt các tế bào gốc ung thư đại trực tràng và tuyến tụy CD133+. Biểu hiện thấp của E-cadherin làm cho các tế bào kháng thuốc và thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT). Salinomycin đã loại bỏ quần thể tế bào gốc ung thư biểu mô vảy bằng cách ức chế sự tăng sinh của tế bào biểu hiện E-cadherin thấp. Điều thú vị là, salinomycin ức chế sự hình thành khối u trong các tế bào gốc ung thư vú, phổi, dạ dày, xương, đại trực tràng và tuyến tụy.

Salinomycin làm nhạy cảm các tế bào kháng đa thuốc (MDR)

Salinomycin ức chế P-gp, một loại protein vận chuyển ABC được biểu hiện trong hầu hết các loại ung thư và tham gia vào quá trình đẩy thuốc hóa trị ra khỏi tế bào. Các tế bào bạch cầu dòng tủy tiền myelo ở người KG-1a, biểu hiện các protein vận chuyển ABC như P-gp, BCRP và MRP8, khiến chúng kháng lại nhiều loại thuốc hóa trị. Kháng sinh ionophore polyether salinomycin đã làm nhạy cảm các tế bào KG-1a đối với apoptosis. Riccioni và cộng sự đã báo cáo rằng salinomycin cũng ức chế MRP gp170. Fuchs cho thấy rằng salinomycin kích hoạt quá trình apoptosis, độc lập với sự ngừng chu kỳ tế bào, p53 và proteasome. Salinomycin gây ra apoptosis ngay cả trong những tế bào có khả năng kháng lại apoptosis do biểu hiện cao các protein vận chuyển ABC, protein chống apoptosis Bcl-2 hoặc proteasome 26S.

Các con đường phân tử bị nhắm mục tiêu bởi salinomycin

Salinomycin nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư tuyến tiền liệt bằng cách giảm hoạt động của con đường NF-κB và ALDH. Nó gây ra stress oxy hóa và cuối cùng làm giảm quần thể tế bào CD44. Salinomycin gây ra stress oxy hóa trong ung thư tuyến tiền liệt PC-3 và làm giảm hoạt động của pro-caspase 3. Tuy nhiên, nó làm tăng tỷ lệ Bax/Bcl-2 và sự phân cắt PARP-1. Salinomycin cũng kích hoạt con đường kinase protein hoạt hóa bởi mitogen (MAP) thông qua việc tạo ra ROS bằng cách tham gia vào con đường Jun N-terminal kinase (JNK). Salinomycin tiêu diệt các tế bào ung thư đại trực tràng kháng cisplatin thông qua apoptosis qua trung gian ROS. Nó gây ra apoptosis trong các tế bào ung thư buồng trứng NCI/ADR-RES, DXR và OVCAR-8 thông qua việc điều hòa giảm protein liên kết với kinase pha S-2 (Skp-2) và bất hoạt Stat3. Skp-2 biểu hiện quá mức trong hầu hết các tế bào gốc ung thư nhắm mục tiêu các gen ức chế khối u. Skp, cullin và F-box cùng nhau tạo thành phức hợp SCF; phức hợp SCF và phức hợp thúc đẩy kỳ sau (APC) là các ligase ubiquitin E3 chính điều chỉnh mức cyclin và cdk. Tuy nhiên, các chất điều hòa chu kỳ tế bào âm tính Cip và Kip ức chế cdk, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào. Skp-2 ubiquitin hóa Kip đã gây ra sự tiến triển của chu kỳ tế bào. Salinomycin điều hòa giảm Skp-2, cuối cùng quá trình tăng sinh tế bào bị dừng lại và apoptosis được gây ra. Salinomycin ức chế sự tăng sinh của quần thể tế bào gốc ung thư dạ dày CD44+ Oct4+ bằng cách nhắm mục tiêu vào các protein tín hiệu Wnt. Salinomycin cũng làm giảm quần thể tế bào gốc ung thư vú CD44(+)/CD24(−) thông qua điều chế con đường tín hiệu hedgehog trong các tế bào MCF-7 và tế bào MCF-7 mammosphere. Tuy nhiên, trong các tế bào ung thư vú ba âm tính MDA-MB-231, quần thể CSCs đã bị ức chế bởi sự điều hòa giảm STAT3.

Tế bào gốc ung thư p5

Hình 5. Sơ đồ thể hiện sự tạo ra ROS do salinomycin gây ra bên trong tế bào ngăn chặn quá trình phosphoryl oxy hóa trong ty thể; salinomycin hoạt động như ionophore và gây ra dòng ion K trong ty thể và tế bào chất dẫn đến chết tế bào.

Salinomycin gây tổn thương DNA và cảm ứng tự thực

Salinomycin làm tăng protein ức chế khối u p53 và protein gây tổn thương DNA pH2AX, đồng thời giảm mức cyclin D1, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào và tổn thương DNA cao. Xét nghiệm sao chổi và nhuộm miễn dịch hóa học của protein pH2AX xác nhận tổn thương DNA do salinomycin gây ra. Trong các tế bào Hs578T và MDA-MB231, salinomycin làm giảm biểu hiện của cyclin D1, dẫn đến chết tế bào.

Trong các tế bào MCF-7 được điều trị bằng salinomycin, các con đường tự thực gây chết tế bào thông qua hình thành không bào đã được quan sát thấy. Việc điều trị salinomycin cho các tế bào MCF-7 tạo ra nhiều không bào, điều này đã được xác nhận ở các dòng tế bào khác như SW480, SW620 và RKO để kiểm tra sự hấp thu monodansyl cadaverine, một dấu hiệu tự thực đặc hiệu. Salinomycin cũng dẫn đến việc tạo ra ROS trong các tế bào nói trên. ROS như O2N và H2O2 chịu trách nhiệm cho phản ứng tự thực. Tự thực cũng phụ thuộc vào lưới nội chất thông qua việc tăng mức độ phiên mã 3 cảm ứng tổn thương DNA (DDIT3) và kích hoạt yếu tố phiên mã 4 (ATF4) sau khi điều trị salinomycin trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Lưới nội chất điều chỉnh quá trình tự thực thông qua các con đường ATF4, DDIT3, AKT1 và mục tiêu cơ học của rapamycin (MTOR) được điều biến bởi salinomycin. Salinomycin hoạt động hiệu quả trong điều kiện thiếu glucose và thiếu huyết thanh; vì có sự thiếu hụt chất dinh dưỡng và oxy trong khối u, nó hoạt động hiệu quả để tiêu diệt các tế bào ung thư tự thực.

Hoạt tính chống tạo mạch của salinomycin

Fibronectin thúc đẩy sự kéo dài của các mạch máu nhỏ trong quá trình tạo mạch trong ống nghiệm. Francis và cộng sự đã chỉ ra rằng fibronectin là cần thiết trong giai đoạn đầu của sự phát triển mạch máu. Salinomycin làm giảm mức độ biểu hiện của fibronectin trong các tế bào ung thư nội mạc tử cung ở người (Hec-1-SP). Trong các tế bào ung thư bạch cầu lymphocytic mãn tính với hoạt hóa Wnt cấu thành, nồng độ nanomolar của salinomycin đã điều hòa giảm biểu hiện của gen đích Wnt, chẳng hạn như fibronectin. Tín hiệu VEGFR2 đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo mạch và tiến triển khối u. Salinomycin ức chế phosphoryl hóa VEGFR2 và kích hoạt STAT3 trong tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC). Do đó, salinomycin cản trở quá trình tạo mạch do VEGF gây ra trong ung thư dạ dày.

Ảnh hưởng của salinomycin đến hiện tượng EMT

EMT (chuyển đổi biểu mô-trung mô) cho phép các tế bào tách ra khỏi mô và tăng khả năng di chuyển bằng cách mất đi tính phân cực. Một loạt các sự kiện phiên mã và sau phiên mã khiến các tế bào biểu mô có được các đặc điểm trung mô. Quá trình này cho phép chúng xâm lấn và hình thành các di căn vĩ mô ở các cơ quan khác nhau. Sự biểu hiện lại của E-cadherin khiến các tế bào lấy lại kiểu hình biểu mô, một hiện tượng gọi là chuyển đổi trung mô-biểu mô (MET). Trạng thái biệt hóa liên quan đến EMT-MET được xác định bởi sự biểu hiện khác biệt của các dấu hiệu của ngoại bào (fibronectin và matrix metalloproteinases) và nội bào (vimentin và E-cadherin). Một số nghiên cứu được thực hiện trong ống nghiệm cũng như trên sinh vật cho thấy salinomycin ức chế khả năng di chuyển và xâm lấn của các tế bào ung thư. Salinomycin có thể làm giảm đáng kể khả năng di căn và xâm lấn của dòng tế bào ung thư bàng quang T24. Các mô khối u từ chuột được tiêm tế bào T24 cho thấy sự biểu hiện cao của E-cadherin và mức biểu hiện vimentin thấp hơn ở nhóm được điều trị bằng salinomycin. Salinomycin ức chế khả năng di chuyển và xâm lấn của các tế bào quần thể phụ trong tế bào nội mạc tử cung người và chuột Hec-1 và RK12V. Một nghiên cứu khác báo cáo rằng salinomycin có thể ức chế quá trình chuyển đổi kiểu hình EMT do yếu tố tăng trưởng chuyển đổi-β1 (TGF-β1) gây ra trong dòng tế bào ung thư vú ở người MCF-7 và kích hoạt các phân tử tín hiệu chính liên quan đến tín hiệu Smad (p-Smad2/3 và Snail1) và không phải Smad (β-catenin và p-p38 MAPK) điều chỉnh sự xuất hiện của EMT. Salinomycin hoạt động hiệp đồng với các loại thuốc hóa trị liệu thông thường để ức chế sự xâm lấn và di chuyển của các tế bào ung thư. Yếu tố phiên mã ZEB1, được biết đến với việc thúc đẩy di căn trong ung thư, được biểu hiện cao trong u lympho tế bào áo (MCL) được điều phối bởi tín hiệu Wnt hoạt động. Salinomycin đã chặn tín hiệu Wnt và điều chỉnh giảm ZEB1, từ đó làm tăng độ nhạy cảm của các tế bào MCL với tác dụng gây độc tế bào của gemcitabine, cytarabine và doxorubicin. Kết hợp với metformin, salinomycin có thể ngăn chặn EMT do TGFβ gây ra và ức chế sự di chuyển tế bào do EMT gây ra ở hai dòng tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ A549 và HCC4006. Salinomycin ức chế EMT do doxorubicin gây ra bằng cách kích hoạt FOXO3a làm gián đoạn sự tương tác của β-catenin và TCF và ức chế các mục tiêu hạ lưu của nó như ZEB1, CyclinD1 và c-Myc, liên quan đến EMT do doxorubicin gây ra trong các tế bào ung thư biểu mô tế bào gan.

Sự biến đổi biểu sinh do salinomycin gây ra

Biểu sinh chi phối việc duy trì tế bào bình thường và biểu hiện gen trong tế bào động vật có vú. Nó là nghiên cứu về sự thay đổi trong biểu hiện gen mà không ảnh hưởng đến trình tự DNA chính. Các thay đổi biểu sinh có hại dẫn đến sự biến đổi tế bào ác tính. Điều hòa biểu sinh trong quá trình tiến triển ung thư bao gồm methyl hóa DNA, biến đổi histone cộng hóa trị, định vị nucleosome và microRNA không mã hóa điều chỉnh biểu hiện gen sau phiên mã. Mức độ acetyl hóa histone cao có liên quan đến việc tăng chết tế bào và lão hóa. Phân tích acetyl hóa histone H3 và H4 trong tế bào MDA-MB-231 cho thấy sự gia tăng dần trạng thái acetyl hóa của chúng khi điều trị bằng salinomycin.

Các kiểu hình liên quan đến tế bào gốc ung thư (CSC) bao gồm khả năng kháng thuốc được điều chỉnh bởi các biến đổi biểu sinh động do nhóm polycomb (PcG) làm trung gian trong bối cảnh methyl hóa histone. Kháng TRAIL (phối tử cho DR4/DR5) trong CSC ruột kết có thể được quy cho thành phần xúc tác của phức hợp ức chế polycomb 2, chất tăng cường của zeste homolog 2 (EZH2) làm trung gian H3K27me3 trong vùng promoter, do đó ức chế biểu sinh sự biểu hiện của DR4/DR5. Điều trị bằng salinomycin làm tăng biểu hiện DR4/DR5 đồng thời làm giảm vị trí EZH2 trong nhân và do đó làm giảm sự tuyển dụng EZH2 và methyl hóa histone gần các promoter, do đó khôi phục độ nhạy TRAIL của chúng.

Mất điều hòa microRNA có liên quan đến nhiều khía cạnh của quá trình tiến triển ung thư bao gồm EMT, xâm lấn và các đặc tính của tế bào gốc. Phân tích microarray về biểu hiện microRNA toàn cầu trong nuôi cấy tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ JLO-1 được điều trị bằng liều lượng salinomycin tăng dần cho thấy một tập hợp các microRNA được điều chỉnh tăng hoặc giảm liên tục, trong số các microRNA này có miR-328 và miR-199a-3p, cả hai đều có vai trò làm tăng độ nhạy cảm với thuốc. Biểu hiện của miR-203, liên quan đến sự ức chế EMT, đã bị điều chỉnh giảm. Điều này cho thấy rằng những thay đổi trong biểu hiện microRNA có thể được làm trung gian bởi salinomycin.

Ảnh hưởng của dẫn xuất salinomycin

Salinomycin phản ứng với nhiều ion kim loại hóa trị hai để tạo thành dẫn xuất mới cho thấy hoạt tính sinh học được tăng cường như kháng nấm, kháng khuẩn, diệt cỏ và chống viêm. Natri salinomycin (SalNa) tạo thành dẫn xuất mới với Co (II), Cu (II), Ni (II) hoặc Zn (II). Hoạt tính kháng khuẩn được cải thiện đặc biệt là chống lại vi khuẩn Gram dương Bacillus cereus. Các dẫn xuất này cho thấy độc tính tế bào phụ thuộc vào liều lượng trong dòng tế bào ung thư bạch cầu ở người. Các phức hợp với Co (II) và Cu (II) cho thấy tác dụng gây độc tế bào rõ rệt hơn.

Huczynski và cộng sự đã sàng lọc hoạt tính chống ung thư của các chất thay thế amit salinomycin khác nhau như n-butylamine, phenylamine, 4′-aminobenzo-15-crown-5, 3-morpholine-propylamine, benzylamine, tryptamine và 3,6,9-trioxadecylamine, benzotriazole ester của salinomycin. Hoạt tính chống tăng sinh của tất cả các hợp chất này đã được đánh giá chống lại kiểu hình MDR của tế bào ung thư ruột kết LoVo và tế bào bạch cầu HL-60. Nhiều dẫn xuất của salinomycin cho thấy độc tính ít hơn và hoạt tính chống ung thư mạnh hơn chống lại dòng phụ ung thư ruột kết kháng doxorubicin LoVo/DX so với salinomycin chưa biến đổi.

Số lượng tế bào ung thư vú MDA-MB-231 có biểu hiện CD44 đã giảm khi được điều trị bằng các hạt nano salinomycin được phủ axit hyaluronic cho thấy hiệu quả của chúng đối với các tế bào gốc ung thư. Hạt nano salinomycin polysorbate 80 được phủ poly (lactic-co-glycolic acid) hoạt động hiệu quả với việc tăng cường chết tế bào.

Ưu điểm của salinomycin so với các tác nhân chống ung thư khác

Một loại thuốc hóa trị liệu sẽ cho thấy tác dụng gây độc tế bào đối với các tế bào ung thư, nhưng đồng thời, sự phát triển của các tế bào bình thường phải không bị ảnh hưởng. Có những báo cáo gần đây được công bố về việc salinomycin ưu tiên tác động lên tế bào khối u hơn các tế bào không gây khối u. Salinomycin gây ngừng chu kỳ tế bào và làm giảm biểu hiện của các gen chống apoptotic trong tế bào MCF-7, do đó gây chết tế bào apoptotic của tế bào khối u, trong khi các tế bào không phải khối u có thể tránh được tác dụng độc hại này.

Salinomycin gây ra apoptosis trong tế bào T của bệnh bạch cầu ở người, nhưng Fuchs et al. đã báo cáo rằng tế bào lympho T bình thường ở người không bị tổn hại. Salinomycin có hiệu quả hơn trong việc ức chế P-gp so với verapamil, một loại thuốc được biết đến để ức chế chất vận chuyển ABC. Gần đây, Huczynski et al. đã nghiên cứu về quá trình apoptosis do salinomycin làm trung gian trong các tế bào khối u có nguồn gốc mô khác nhau và khả năng khắc phục hiện tượng MDR của nó.

Các quần thể tế bào ung thư mật độ cao đã bị salinomycin giảm ở liều thấp hơn khi tiếp xúc trong thời gian dài. Liều lượng này đã giúp tách các tế bào và các tế bào tách ra này trải qua quá trình apoptosis trong các tế bào ung thư vú như MCF-7 và Hs578T. Ưu điểm của việc sử dụng liều lượng thấp hơn với thời gian tiếp xúc lâu hơn là có thể giảm độc tính của salinomycin và có thể chinh phục được các khối u kháng đa thuốc.

Độc tính của Salinomycin

Mặc dù salinomycin có tác dụng hóa trị liệu tuyệt vời đối với số lượng lớn tế bào ung thư, nhưng nó đã cho thấy độc tính trong cơ thể sống. Một số nghiên cứu và trường hợp lâm sàng đã được trình bày ở đây.

Trọng lượng của chuột trong nhóm được điều trị bằng salinomycin giảm đáng kể so với nhóm đối chứng. Độc tính của salinomycin đối với hệ thống sinh sản nam đã được Ojo và cộng sự tiết lộ. Trọng lượng của tinh hoàn, túi tinh và mào tinh hoàn đã giảm không hồi phục. Rất nhiều thay đổi cấu trúc xảy ra ở mô đệm của tinh hoàn và các ống sinh tinh. Căng thẳng oxy hóa được tạo ra ở các mô tinh hoàn và mào tinh hoàn, và sự giảm đáng kể các enzym lactate dehydrogenase (LDH), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) và glutathione giảm (GSH) đã được nhận thấy.

Các tế bào thần kinh bị tổn thương do điều trị salinomycin đã được phân tích mô bệnh học làm sáng tỏ. Chân không nghiêm trọng xảy ra ở hạch rễ lưng của các tế bào thần kinh ở ngựa. Ngựa bị mất điều hòa, teo cơ và yếu dai dẳng. Loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, nằm nghiêng, vã mồ hôi, rên rỉ, mất phối hợp và cử động chân chèo đã được quan sát thấy ở ngựa sau khi ngộ độc monensin; cùng với myoglobin niệu, nồng độ creatine phosphokinase huyết thanh tăng cao đã được quan sát thấy. Khi gà mái lai vô tình ăn phải natri salinomycin trong thức ăn, dẫn đến cái chết của 34% gà mái. Các tế bào hạch rễ lưng và tế bào Schwann cũng bị ảnh hưởng bởi salinomycin. Độc tính là do nồng độ Na + trong tế bào chất tăng cao, cuối cùng dẫn đến tăng mức Ca2 + trong tế bào chất thông qua các chất trao đổi Na +/Ca2 + trong cả màng sinh chất và ty thể. Mức Ca2 + cao hơn gây ra apoptosis phụ thuộc caspase.

Ở lợn, độc tính được nhìn thấy sau khi tiêu thụ thức ăn có chứa 720 và 441 ppm salinomycin. Lợn cư xử bất thường, một số không muốn đứng và nhiệt độ trực tràng tăng cao được ghi nhận, cuối cùng dẫn đến tử vong. Khó thở, chóng mặt, buồn nôn, chân yếu, sợ ánh sáng và tăng huyết áp là những triệu chứng nhiễm độc salinomycin ở người.

Cải thiện độc tính và tác dụng hiệp đồng

Các tế bào gốc ung thư biểu hiện một số dấu hiệu cụ thể đối với chúng. Khối u HER2high và HER2low tiết lộ các dấu hiệu như OCT4, SOX2 và NANOG. Salinomycin chọn lọc nhắm vào các CSC này bằng cách giảm quần thể tế bào biểu hiện SOX2. Tuy nhiên, điều trị phối hợp salinomycin với trastuzumab kháng thể đơn dòng kháng HER2 cho thấy tăng cường chết tế bào, điều mà không thể đạt được bằng salinomycin hoặc trastuzumab đơn thuần. Phương pháp điều trị kết hợp này cũng có hiệu quả trên các dòng tế bào MCF-7, MDA-MB-231 và BT-474.

Sự kết hợp của Salinomycin với doxorubicin đã tăng cường hoạt hóa caspase và tạm dừng các tế bào trong giai đoạn phụ G1. Mức độ phiên mã lớn hơn của p21, p53, PUMA và hoạt động NF-κB đã đạt được trong quá trình điều trị đồng thời. Độ nhạy cảm hóa học của dòng tế bào sarcoma tăng lên khi điều trị kết hợp salinomycin và doxorubicin ngay cả ở nồng độ nhỏ, vì vậy tác dụng độc hại của salinomycin giảm và tốc độ tăng trưởng tế bào tương đối giảm từ 1,5 đến 3 lần trong các dòng tế bào sarcoma SW872, A204 và HT-1080. Điều trị phối hợp salinomycin và doxorubicin cho thấy sự thay đổi về tác dụng gây độc tế bào của chúng ở các dòng tế bào khác nhau. Phương pháp điều trị này cho thấy sự giảm đáng kể số lượng tế bào trong các dòng tế bào MES-SA / Dx5 và MCF-7, trong khi HepG2 và MDA-MB231 cho thấy tỷ lệ ức chế thấp hơn.

Salinomycin và gemcitabine đã loại bỏ các tế bào ung thư tuyến tụy. Tuy nhiên, micelles poly (ethylene glycol) -b-poly (lactic acid) làm trung gian phân phối salinomycin trong các tế bào ung thư tuyến tụy kháng gemcitabine với hiệu quả tăng lên. Salinomycin ức chế đáng kể sự tăng sinh tế bào của các tế bào gốc Cajal kháng imatinib KitlowCd44 + Cd34 +. Điều trị bằng salinomycin cùng với imatinib làm chậm quá trình phân chia tế bào hiệu quả hơn so với khi các loại thuốc này được sử dụng riêng lẻ. Một lượng nhỏ salinomycin làm nhạy cảm các tế bào khối u khi được điều trị bằng các loại thuốc chống phân bào như docetaxel, paclitaxel, colchicine và vinblastine. Sự kết hợp làm giảm độc tính của salinomycin và tăng apoptosis. Salinomycin với cisplatin hoặc paclitaxel cho thấy sự hiệp đồng mạnh mẽ đối với hoạt động chống khối u trong các tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ. Khối u dị ghép MCF-7 và micelles polyme PEG-b-PCL chứa salinomycin kết hợp với micelles polyme PEG-b-PCL chứa paclitaxel được biến đổi bằng octreotide cho thấy hoạt tính chống khối u mạnh hơn.

Lapatinib là một loại thuốc chống ung thư được sử dụng để điều trị ung thư vú. Liệu pháp phối hợp lapatinib hoặc salinomycin với adriamycin cho ung thư vú có khả năng loại bỏ các tế bào khởi đầu khối u vú gấp 50 lần. Hai loại thuốc này làm giảm đáng kể sự hình thành khối u và tỷ lệ tế bào ALDH1 + gấp 10–100 lần trong các tế bào khởi tạo khối u vú CD44 + / CD24− được phân lập từ tế bào MCF-7, tế bào nguyên phát và tế bào SKBR3 kháng epirubicin. Adriamycin và salinomycin cùng nhau làm tăng 32% -77% tế bào chết trong các tế bào khởi đầu khối u vú. Kích hoạt Akt dẫn đến sự tiến triển của ung thư thông qua con đường qua trung gian PI3K, có thể bị cản trở bởi các chất ức chế PI3K như LY294002 và wortmannin. Điều trị kết hợp salinomycin với thuốc ức chế PI3K dẫn đến tăng apoptosis so với điều trị đơn lẻ. Aydin đã phát triển một phương pháp mới để đưa salinomycin vào tế bào khối u. Ông đã tổng hợp hạt nano bất động Herceptin (HER) được tạo thành từ poly (lactic-co-glycolic acid) được đóng gói với salinomycin để nhắm mục tiêu các tế bào ung thư vú. Kích thước nhỏ và hiệu quả bất động Herceptin của nó làm cho nó phù hợp để được hấp thụ bởi các tế bào MCF-7.

Khối u yêu cầu mạch máu (tạo mạch) để tăng trưởng và di căn hiệu quả. Sự biểu hiện quá mức của HER2 trong tế bào khối u ở người có liên quan chặt chẽ đến việc tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và sự hình thành mạch. Tín hiệu HER2 điều hòa tăng angiogenesis ở các cấp độ khác nhau và các cơ chế khác nhau. Điều trị kết hợp khối u với trastuzumab và salinomycin nhắm mục tiêu hiệu quả các tế bào ung thư dương tính với HER2 và CSC. Trong ung thư đại trực tràng kháng gefitinib, các hiệp lực salinomycin gây ra apoptosis thông qua các con đường phụ thuộc và không phụ thuộc vào caspase và liên quan đến mất điện thế màng của lysosome và ty thể. Salinomycin cũng được tìm thấy hữu ích trong điều trị tế bào Jurkat ung thư bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào T bằng cách điều trị cùng với vincristine. Thuốc ức chế histone deacetylase và salinomycin cùng hoạt động trên CSC ung thư vú âm tính ba trong mô hình chuột NOD / suy giảm miễn dịch nghiêm trọng gamma. Sự kết hợp này gây ra apoptosis, ngừng chu kỳ tế bào và điều chỉnh EMT trong CSC vú.

Kết luận

Kháng sinh polyether ionophore salinomycin đã được sử dụng làm chất chống cầu trùng trong ngành chăn nuôi gia cầm trong một thời gian dài, nhưng giờ đây nó đã nổi lên như một chất chống tăng sinh hiệu quả. Có rất ít loại thuốc có sẵn trên thị trường nhắm mục tiêu vào CSC (tế bào gốc ung thư). Salinomycin được biết đến với khả năng tiêu diệt CSC có chọn lọc và làm nhạy cảm các tế bào khối u ở nồng độ rất thấp. Nó đã thể hiện độc tính trên một loạt các bệnh ung thư. Salinomycin làm nhạy cảm các tế bào khối u với nhiều loại thuốc hóa trị liệu bằng cách ức chế nhiều gen MDR (đa kháng thuốc). Nhắm mục tiêu có chọn lọc và khả năng né tránh hiện tượng MDR làm cho salinomycin trở thành một loại thuốc chống ung thư đầy hứa hẹn. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được thực hiện bởi Naujokat và Steinhart đã tiết lộ rằng salinomycin gây ra sự thoái lui lâm sàng một phần của các bệnh ung thư đã được điều trị trước và kháng trị liệu nặng, đặc biệt là khi kết hợp với các loại thuốc mới nhắm mục tiêu vào khối u. Cần thực hiện thêm các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của loại thuốc này. Các phương pháp tiếp cận để phân phối thuốc, tối ưu hóa liều lượng và cải thiện độc tính toàn thân của nó cần được giải mã.

[{"src":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig1.jpeg","thumb":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig1.jpeg","subHtml":"t\u1ebf b\u00e0o ung th\u01b0 p5"},{"src":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig3.jpeg","thumb":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig3.jpeg","subHtml":"T\u1ebf b\u00e0o ung th\u01b0 p5"},{"src":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig4.jpeg","thumb":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig4.jpeg","subHtml":""},{"src":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig5.jpeg","thumb":"https:\/\/journals.sagepub.com\/cms\/10.1177\/1010428317695035\/asset\/images\/large\/10.1177_1010428317695035-fig5.jpeg","subHtml":"T\u1ebf b\u00e0o g\u1ed1c ung th\u01b0 p5"}]