1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ THỐNG BỔ THỂ

1.1. Một vài hiện tượng lịch sử

Năm 1889 Buchner phát hiện thấy trong huyết thanh tươi dù không có kháng thể vẫn có tính chất diệt và làm tan vi khuẩn. Tính chất này sẽ mất đi nếu đem huyết thanh đun nóng lên 56⁰C. Tuy nhiên tác dụng làm tan vi khuẩn chỉ rõ khi cho thêm kháng thể.

Năm 1898 Bordet đã có nhận xét rằng huyết thanh con vật khỏi bệnh có khả năng làm ngưng kết vi khuẩn gây bệnh, sau đó còn làm vi khuẩn tan ra. Hiện tượng này được làm sáng tỏ: Nó do hai yếu tố phụ trách. Yếu tố thứ nhất bền với nhiệt, chịu được nhiệt độ 56⁰ C trong 30 phút, chỉ xuất hiện sau khi con vật bị nhiễm khuẩn, gây ngưng kết đặc hiệu nhưng chưa làm chết vi khuẩn đó là kháng thể. Yếu tố thứ hai có sẵn trong huyết thanh, không bền với nhiệt có tác dụng làm tan vi khuẩn sau khi bị kháng thể làm ngưng kết được gọi là bổ thể (Complement) do tác dụng bổ sung của nó.

Ngoài tác dụng làm tan vi khuẩn, người ta xếp bổ thể vào miễn dịch không đặc hiệu vì vai trò của nó trong viêm. Những cơ thể thiếu bổ thể bẩm sinh rất dễ nhiễm khuẩn.

1.2. Các thành phần của bổ thể

Từ lâu người ta đã biết bổ thể không phải là một chất mà là một hệ thống gồm nhiều thành phần, trong đó có những thành phần không bền với nhiệt. Hiện nay người ta đã tách biệt được 9 thành phần của bổ thể và được ký hiệu theo quy ước quốc tế như sau:

Bổ thể có ký hiệu chung là C’. Các thành phần của bổ thể được ký hiệu từ C1, C2, C3…C9. Riêng C1 có 3 đơn vị nhỏ là C1q, C1r, C1s.

Các thành phần của bổ thể được sản xuất ở nhiều tổ chức tế bào như: Gan, đại thực bào, tế bào nội mô…

2. SỰ HOẠT HOÁ BỔ THỂ

Các thành phần bổ thể có mặt trong huyết thanh ở dạng không hoạt động. Có hai con đường để hoạt hoá bổ thể: đó là con đường cổ điển và con đường tắt. Hai con đường này chỉ khác ở phần hoạt hoá khởi đầu sau đó hoạt hoá theo con đường chung (dùng chung các yếu tố cho đến cuối cùng).

2.1. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển

2.1.1. Tác nhân hoạt hoá

Kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên là tác nhân phổ biến nhất gây ra hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển. Chỉ có loại kháng thể IgM và IgG1, IgG2, IgG3 là có khả năng hoạt hoá bổ thể. Sự vón tụ của các phân tử IgG, IgM cũng là một tác nhân hoạt hoá. Ngoài ra một số virus, chất thrombin, protein phản ứng C… Với nồng độ cao cũng gây được hoạt hoá bổ thể.

2.1.2. Các bước hoạt hoá

Mô hình nghiên cứu hoạt hoá bổ thể gồm kháng nguyên là hồng cầu cừu viết tắt là E (erythrocyte) và kháng thể chống hồng cầu cừu ký hiệu là A (Antibody).

– Hoạt hoá yếu tố C1: Khi kháng thể kết hợp với kháng nguyên phần Fc cuả kháng thể bị thay đổi cấu hình để lộ ra một vị trí mà C1q có thể gắn vào. Đó là sự mở màn cho quá trình hoạt hoá.

Do cấu trúc của C1q có tới 6 nhánh, mà nó chỉ được hoạt hoá khi có ít nhất 2 nhánh gắn vào 2 mảnh Fc, do đó đối với IgG ít nhất phải có 2 phân tử Ig kết hợp với kháng nguyên ở gần nhau, nếu các phần IgG nằm quá xa nhau thì sự hoạt hoá C’ không xảy ra.

Tiếp đó C1r và C1s gắn vào C1q tạo thành phức hợp C1qrs, với sự có mặt của Ca⁺⁺. Cấu hình của phức hợp này thay đổi để lộ ra ra một đoạn peptit thuộc C1s có hoạt tính enzyme esteraza. Ta có phản ứng:

EA + C1q ®  EAC1q

EAC1q + C!r C1s  ®  EAC1 qrs (Viết tắt: EAC1s)

– Hoạt hoá C4 và C2:  EAC1qrs là một enzyme phân cắt đặc hiệu C4, loại mảnh C4a, còn mảnh C4b gắn vào phức hợp. Lúc này nó có hoạt tính mạnh mẽ tác dụng lên C2, làm bong mảnh C2a còn lại mảnh C2b lớn hơn bám vào phức hợp, tạo ra ezyme đặc hiệu của C3. Phản ứng xảy ra như sau:

EAC1s  + C4 ®  EAC1,4b + C4a

EAC1,4b + C2 ® EAC1,4b,2b + C2a

– Hoạt hoá C3: Phức hợp EAC1,4b,2b nói trên với sự có mặt của Mg^{+ +} tách C3 thành C3a bong ra, và C3b bám vào phức hợp để tạo ra men C5 convertaza tác dụng đặc hiệu lên C5. Phản ứng là:

EAC1,4b,2b + C3                  EAC1,4b,2b,3b + C3a

Đến đây bổ thể hoạt hoá theo con đường cổ điển sẽ nhập vào con đường hoạt hoá chung cùng với con đường cạnh.

2.2. Sự hoạt hoá bổ thể theo con đường thứ hai

Đây là con đường hoạt hoá khác, bên cạnh con đường cổ điển có thể xảy ra độc lập hoặc kết hợp với đường cổ điển. Kết quả cũng tách C3 thành C3a và C3b dẫn đến con đường chung.

Bình thường trong huyết thanh có một lượng nhỏ C3 được thuỷ phân để cho C3b (hoạt hoá thường trực). Chính C3b tạo ra sẽ tham gia phức hợp enzyme cắt tách C3 tạo ra C3b mới bổ sung. C3b vừa tạo ra sẽ kết hợp với một protein gọi là yếu tố B để tạo thành C3bB. Dưới tác dụng của yếu tố D (có tính chất enzyme ) và Mg^{+ +}, phức hợp trên loại ra mảnh Ba, còn lại mảnh Bb, ta có BbC3b có hoạt tính enzyme tác dụng lên C3. Như vậy chu kỳ được khép kín. Đây là sự hoạt hoá bổ thể sơ khai nhất trong quá trình tiến hoá. Vai trò sinh học của nó là tạo ra C3b giúp cho quá trình thực bào. Sự hoạt hoá bổ thể theo con đường thứ hai chính là sự khuyếch đại của vòng thường trực,  khi có mặt các tác nhân hoạt hoá.

2.2.1. Các tác nhân hoạt hoá vòng thường trực bao gồm

Bề mặt các tế bào vi khuẩn gram(-) và gram(+), các tế bào bị nhiễm nấm, virus, Các polysaccarit, bề mặt hồng cầu thỏ, IgA vón tụ…

2.2.2.  Sự khuếch đại vòng thường trực

Khi có các tác nhân hoạt hoá, sản phẩm C3b của vòng thường trực sẽ bám lên bề mặt các tế bào lạ, ở đây chúng kéo dài đời sống và có điều kiện tập trung về lượng. Tác nhân hoạt hoá xúc tác mạnh mẽ quá trình kết hợp với B để tạo ra BC3b, rồi BbC3b. Chất này tác động lên C3 tạo ra rất nhiều C3b bám vào BbC3b trên bề mặt màng, do đó ta có phức hợp Bb(C3b)n, đó chính là enzyme C5 convertaza. Với sự tham gia của yếu tố P (Properdin) enzyme này trở nên bền vững, tăng hoạt tính tác dụng đặc hiệu lên C5, giống như C5 convertaza của đường cổ điển.

2.3. Sự hình thành phức hợp tấn công màng

Đây là quá trình tiếp nối chung cho cả hai con đường, bắt đầu từ sự hoạt hoá C5, và kết thúc ở C9. C5 bị men C5 convertaza phân cắt thành C5a phóng thích ra môi trường, còn C5b bám vào màng và có cấu hình phù hợp để C6, C7 bám lên. Phức hợp này bền vững trên màng. Phức hợp C5, 6, 7 tiếp tục thu hút C8 và trở nên một tác nhân phá huỷ màng và tế bào bắt đầu tan. Phức hợp C5 – C8 còn thu hút nhiều C9, trùng hợp chúng thành một ống hình tròn, cắm thủng màng tế bào, làm huyết tương thoát ra, muối, nước đi vào tế bào làm vỡ tế bào mang kháng nguyên.

3. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA HOẠT HOÁ BỔ THỂ

3.1. Vai trò phân huỷ tế bào mang kháng nguyên

Trong thực tế đây là những tế bào vi khuẩn, nấm gây bệnh, ký sinh trùng. Trong giai đoạn mẫn cảm thì tế bào mang kháng nguyên bị ly giải do sự hoạt hoá bổ thể theo con đường thứ hai, khi có kháng thể xuất hiện thì thêm con đường cổ điển.

3.2. Vai trò hình thành phản ứng viêm

Các sản phẩm của sự hoạt hoá bổ thể, nhất là C3a và C5a, có những hoạt tính sinh học giúp cho hình thành phản ứng viêm. Các chất trên còn bám vào các thụ thể phù hợp với chúng trên bề mặt nhiều tế bào, lôi kéo tế bào này vào phản ứng viêm.

Cụ thể:

C3a và nhất là C5a có tác dụng gây co cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch. C5a còn bám vào tế bào mast và bạch cầu ái kiềm làm giải phóng histamin, một chất gây tăng tính thấm thành mạch rất mạnh. C3a và C5a còn có hoạt tính hoá ứng động bạch cầu tức là chúng có tác dụng hấp dẫn và tập trung bạch cầu hạt trung tính tại ổ viêm.

3.3. Vai trò xử lý phức hợp miễn dịch (PHMD)

PHMD hình thành khi kháng thể kết hợp với kháng nguyên hoà tan tạo thành cấu trúc mạng trong không gian, có phân tử lượng rất lớn. Các PHMD lưu hành trong máu nếu  có kích thước quá lớn  sẽ nhanh chóng bị bắt giữ và bị  thực bào ở hệ thống võng nội mô, còn kích thước đủ nhỏ có thể ra khỏi mạch máu, ít gây hậu quả bệnh lý. PHMD có kích thước lớn  và trung bình  dễ lắng đọng trong lòng mạch gây nhiều rối loạn chức năng cho cơ quan.

Sự hoạt hoá bổ thể giúp cho phức hợp miễn dịch dễ hoà tan, khó lắng đọng. Thiếu bổ thể bẩm sinh dễ đưa đến sự tồn tại lâu của PHMD trong máu, gây ra các tổn thương giống như trong bệnh lupus ban đỏ, viêm cầu thận,  viêm khớp… do lắng đọng PHMD.

Th.s B.s Lâm Văn Tiên

Giảng viên chính ĐH Y Dược Thái Nguyên

Doctor SAMAN