Tóm tắt
Thoái hóa chất trắng là quá trình bệnh lý phức tạp, liên quan đến nhiều cơ chế bệnh sinh như mất bao myelin, tổn thương sợi trục, viêm thần kinh mạn tính và suy giảm chức năng tế bào glia. Trong hai thập kỷ gần đây, các tiến bộ sinh học phân tử và miễn dịch học đã mở rộng đáng kể các chiến lược can thiệp vào quá trình bệnh, từ ức chế miễn dịch bảo vệ cấu trúc thần kinh đến thúc đẩy tái tạo bao myelin. Bài báo này hệ thống lại các cơ chế chính của thoái hóa chất trắng và cập nhật các nhóm thuốc đang được áp dụng và nghiên cứu với mức độ chứng cứ lâm sàng khác nhau.
1. Đặt vấn đề
Chất trắng (white matter) đóng vai trò sống còn trong hệ thần kinh trung ương, chịu trách nhiệm chính trong dẫn truyền xung điện và phối hợp hoạt động giữa các vùng não bộ. Thoái hóa chất trắng không chỉ xuất hiện ở các bệnh lý thần kinh điển hình như đa xơ cứng (multiple sclerosis – MS), mà còn phổ biến ở nhiều bệnh lý khác như chấn thương tủy sống, bệnh mạch máu nhỏ, sa sút trí tuệ mạch máu, và các hội chứng di truyền.
Với sự tiến bộ của công nghệ hình ảnh và sinh học thần kinh, nhận thức về vai trò trung tâm của myelin và tế bào oligodendrocyte trong sinh bệnh học thoái hóa chất trắng ngày càng sâu sắc, từ đó định hướng phát triển các chiến lược điều trị đặc hiệu hơn, không chỉ dừng lại ở việc kiểm soát triệu chứng.
2. Cơ chế bệnh sinh của thoái hóa chất trắng
Thoái hóa chất trắng là kết quả của sự phối hợp nhiều yếu tố sinh học và bệnh học thần kinh, có thể được phân tích qua bốn trục chính:
Thứ nhất, mất bao myelin (demyelination) là hậu quả trực tiếp của sự tấn công miễn dịch hoặc nhiễm độc lên lớp vỏ myelin bảo vệ sợi trục. Mất myelin làm chậm hoặc gián đoạn hoàn toàn dòng dẫn truyền thần kinh.
Thứ hai, tổn thương sợi trục (axonal injury) thường đi kèm với mất myelin, dẫn đến đứt gãy hoặc teo nhỏ sợi trục, gây hậu quả thần kinh kéo dài.
Thứ ba, rối loạn chức năng tế bào oligodendrocyte, vốn chịu trách nhiệm chính trong tổng hợp và duy trì bao myelin, góp phần vào quá trình tiến triển không hồi phục của bệnh.
Thứ tư, tình trạng viêm thần kinh mạn tính với sự tham gia của microglia hoạt hóa và dòng cytokine gây độc thần kinh tạo ra môi trường viêm nội tại, duy trì vòng xoáy thoái hóa kéo dài.
Ngoài ra, rối loạn vi tuần hoàn mạch máu não nhỏ cũng là một yếu tố nền quan trọng trong một số thể thoái hóa chất trắng mạn tính.
3. Phân loại bệnh lý lâm sàng liên quan
Thoái hóa chất trắng không đồng nhất về mặt lâm sàng. Các nhóm bệnh thường gặp bao gồm: đa xơ cứng (MS), bệnh lý vi mạch chất trắng người già (leukoaraiosis), chấn thương tủy sống, bệnh lý thần kinh di truyền thuộc nhóm leukodystrophies, viêm não tủy lan tỏa cấp tính (ADEM), và các thể sa sút trí tuệ mạch máu.
4. Chiến lược điều trị hiện tại: từ kiểm soát miễn dịch đến tái tạo myelin
Các liệu pháp điều trị hiện nay có thể được hệ thống hóa thành ba nhóm chính dựa trên cơ chế tác động và mức độ chứng cứ lâm sàng.
4.1. Nhóm ức chế miễn dịch bảo vệ chất trắng
Các thuốc trong nhóm này có mục tiêu chính là kiểm soát đáp ứng miễn dịch bất thường, từ đó ngăn chặn quá trình tấn công lên bao myelin và tế bào thần kinh.
Ocrelizumab (Ocrevus), một kháng thể đơn dòng chống CD20 trên tế bào B, đã chứng minh hiệu quả rõ rệt qua các thử nghiệm OPERA I & II (NEJM 2017) với tỷ lệ giảm tái phát khoảng 46% so với interferon-beta1a, đồng thời làm chậm tiến triển bệnh trong thể MS nguyên phát tiến triển (ORATORIO trial, NEJM 2017).
Natalizumab (Tysabri) hoạt động thông qua việc ức chế integrin α4 trên bạch cầu lympho, làm gián đoạn khả năng xuyên hàng rào máu não của các tế bào viêm. Thử nghiệm AFFIRM (NEJM 2006) ghi nhận mức giảm tái phát lên tới 68%. Tuy nhiên, nguy cơ phát triển bệnh lý leukoencephalopathy tiến triển đa ổ (PML) ở bệnh nhân dương tính với virus JC vẫn là vấn đề đáng lưu ý.
Fingolimod (Gilenya), thuốc điều chỉnh thụ thể sphingosine-1-phosphate (S1P), ngăn cản sự di chuyển của tế bào T ra khỏi hạch lympho, gián tiếp bảo vệ hệ thần kinh trung ương. Thử nghiệm FREEDOMS (NEJM 2010) báo cáo giảm tỷ lệ tái phát khoảng 54% và làm giảm số lượng tổn thương chất trắng mới hình thành trên MRI.
4.2. Nhóm thuốc thúc đẩy tái tạo myelin
Trong thập kỷ gần đây, các nghiên cứu bắt đầu chuyển trọng tâm từ đơn thuần kiểm soát viêm sang kích hoạt quá trình tái tạo myelin, thông qua thúc đẩy biệt hóa oligodendrocyte precursor cells (OPCs).
Clemastine fumarate, ban đầu là thuốc kháng histamine thế hệ đầu, được chứng minh có khả năng thúc đẩy OPCs biệt hóa, giúp tái sinh myelin. Thử nghiệm ReBUILD (Lancet 2017) ghi nhận cải thiện chức năng dẫn truyền thị giác ở bệnh nhân MS.
Biotin liều cao (MD1003) hỗ trợ chu trình chuyển hóa ATP trong tế bào thần kinh, qua đó cung cấp năng lượng cho tái tạo bao myelin. Thử nghiệm MS-SPI (Multiple Sclerosis Journal 2016) cho thấy 12.6% bệnh nhân MS tiến triển có cải thiện chức năng vận động sau thời gian điều trị.
Minocycline, ngoài tác dụng kháng sinh cổ điển, còn có đặc tính chống viêm thần kinh mạnh thông qua ức chế microglia hoạt hóa. Nghiên cứu phase III tại Canada (Lancet Neurology 2017) báo cáo giảm nguy cơ chuyển từ hội chứng lâm sàng đầu tiên (CIS) thành MS thực sự.
4.3. Nhóm thuốc thử nghiệm và hướng nghiên cứu đặc biệt
Opicinumab (anti-LINGO-1 antibody) tác động trực tiếp lên chất ức chế nội sinh LINGO-1 nhằm tháo phanh sinh học trong quá trình tái tạo myelin. Tuy nhiên, thử nghiệm SYNERGY (Lancet Neurology 2018) cho kết quả lâm sàng chưa đủ thuyết phục để được phê duyệt.
Siponimod (Mayzent), thế hệ mới của Fingolimod với ái lực chọn lọc cao hơn với thụ thể S1P1/S1P5, đã được chứng minh có hiệu quả trên thể MS tiến triển thứ phát (SPMS) qua thử nghiệm EXPAND (Lancet 2018), giúp giảm 21% tiến triển bệnh và giảm tổn thương chất trắng trên hình ảnh MRI.
Fluoxetine (Prozac), mặc dù được biết đến chủ yếu trong điều trị rối loạn trầm cảm, song một số nghiên cứu sơ bộ cho thấy khả năng tăng cường nồng độ BDNF, từ đó hỗ trợ môi trường phục hồi thần kinh. Tuy nhiên, các kết quả này vẫn cần được xác nhận thêm qua các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn.
5. Bàn luận và kết luận
Tiến trình nghiên cứu điều trị thoái hóa chất trắng đang chứng kiến sự chuyển dịch từ các liệu pháp miễn dịch kinh điển sang các chiến lược sinh học phân tử chuyên sâu hơn, nhằm tái tạo lại chính cấu trúc bao myelin bị tổn thương. Điều đáng chú ý là hầu hết các liệu pháp hiện nay vẫn thiên về kiểm soát quá trình viêm hơn là tái cấu trúc tổ chức thần kinh. Các kết quả ban đầu từ nhóm thuốc tái tạo myelin cho thấy nhiều tín hiệu khả quan, song đòi hỏi thời gian dài hơn và dữ liệu đa trung tâm để củng cố độ tin cậy.
Về mặt thực hành lâm sàng, việc phối hợp đa tầng giữa kiểm soát miễn dịch, bảo vệ sợi trục, và tái tạo myelin hứa hẹn sẽ trở thành chiến lược then chốt trong quản lý các bệnh lý thoái hóa chất trắng trong thập niên tới.
Tài liệu tham khảo
1. Hauser SL et al. NEJM 2017; 376:221-234.
2. Montalban X et al. NEJM 2017; 376:209-220.
3. Polman CH et al. NEJM 2006; 354:899-910.
4. Kappos L et al. NEJM 2010; 362:387-401.
5. Green AJ et al. Lancet 2017; 390:2481-2489.
6. Tourbah A et al. Multiple Sclerosis Journal 2016; 22:1719-1731.
7. Metz LM et al. Lancet Neurol 2017; 16:400-408.
8. Cadavid D et al. Lancet Neurol 2018; 17:683-694.
9. Kappos L et al. Lancet 2018; 391:1263-1273.
Tuyên bố lợi ích: Không có xung đột lợi ích.
Biên soạn/ Biên tập: bác si Hoàng Đôn Hoà Viện Y học bản địa Việt Nam
