Các kháng thể nano ổn định và có hiệu lực mạnh ngăn chặn Sar-CoV-2
Các nhà khoa học Gottingen đã phát triển một loại kháng thể mini có khả năng ngăn chặn Coronavirus và các biến thể nguy hiểm mới của chúng. Các kháng thể nano này liên kết và vô hiệu hóa virus tốt hơn 1000 lần so với các kháng thể mini đã được phát triển trước đây. Ngoài ra, các nhà khoa học đã tối ưu các kháng thể mini để tạo sự ổn định và chống chịu với các điều kiện nhiệt độ khắc nghiệt. Sự kết hợp này khiến chúng trở thành tác nhân hứa hẹn để điều trị Covid – 19, vì các kháng thể nano có thể sản xuất với chi phí thấp và số lượng lớn, có khả năng đáp ứng nhu cầu toàn cầu về trị liệu covid-19. Các kháng thể nano mới hiện đang trong quá trình chuẩn bị cho các thử nghiệm lâm sàng.
Hai trong số các thể nano mới được phát triển (xanh lam và đỏ tím) liên kết với vùng thụ thể liên kết (xanh lục) của protein gai corona virus (màu xám), do đó ngăn ngừa nhiễm Sars-CoV-2 và các biến thể của nó.
(© MPI f. Biophysical Chemistry/ Thomas Güttler)
Các nhà khoa học tại Viện Hóa lý Sinh học tại Gottingen hiện đã phát triển các kháng thể nhỏ (còn được gọi là kháng thế VHH hoặc kháng thể nano) kết hợp tất cả các đặc tính cần thiết cho một loại thuốc mạnh tiềm năng chống lại Covid 19. Dirk Görlich, Giám đốc Viện Hóa lý Sinh học Max Planck nhấn mạnh: “Lần đầu tiên, chúng kết hợp với sự ổn định cao độ và tạo ra hiệu quả vượt trội chống lại virus và các biến thể Alpha, Beta, Gamma và Delta”.
Thoạt nhìn, các kháng thể nano mới hầu như không khác so với các kháng thể nano chống Sars-CoV-2 được phát triển bởi các phòng thí nghiệm khác, tất cả đều hướng đến miền liên kết thụ thể trên protein gai của corona virus, bộ phận mà virus sử dụng để cắm neo, hòa màng, xâm nhập tế bào vật chủ. Các kháng thể nano chặn vùng liên kết này và từ đó ngăn không cho virus xâm nhiễm vào tế bào.
Matthias Dobbelstain, giáo sư và là giám đốc của Trung tâm Y tế Đại học, Viện Ung thư phân tử Gottinggen giải thích:”Các kháng thể nano của chúng tôi có thể chịu được nhiệt độ lên tới 950C mà không bị mất chức năng hoặc hình thành khối kết tụ. Điều này cho chúng ta biết rằng chúng vẫn có thể hoạt động trong cơ thể đủ lâu để có hiệu quả. Ở khía cạnh khác, các kháng thể nano chịu nhiệt dễ sản xuất, xử lý và bảo quản hơn”
Kháng thể nano thân đơn, đôi và bộ ba
Các kháng thể nhỏ đơn giản nhất được phát triển bởi nhóm nghiên cứu Gottingen đã liên kết mạnh hơn 1000 lần với protein gai so với các kháng thể nano đã được báo cáo trước đây. Chúng cũng liên kết tốt với các miền liên kết thụ thể bị đột biến của các chúng Alpha, Beta, Gamma và Delta. Dobbelstein cho biết “Các kháng thể nano đơn lẻ của chúng tôi có khả năng thích hợp cho dạng hít và do đó có thể trung hòa virus trực tiếp trong đường hô hấp. Ngoài ra, vì chúng rất nhỏ, vì vậy có thể dễ dàng xâm nhập và các mô và ngăn virus lây lan thêm tại các vị trí lây nhiễm”.
Một bộ ba kháng thể nano cải thiện thêm khả năng liên kết, các nhà nghiên cứu đã bao gói ba kháng thể nano giống nhau theo sự đối xứng của protein gai, bao gồm ba kháng thể giống hệt nhau với ba miền liên kết. Thomas Guttler, một nhà khoa học trong nhóm của Gorlich cho biết: “với bộ ba kháng thể nano, chúng thực sự có sự hợp lực: Trong điều kiện lý tưởng, mỗi một kháng thể trong số ba kháng thể nano gắn vào một trong ba miền liên kết. Điều này tạo ra một liên kết hầu như không thể đảo ngược. Bộ ba sẽ không để giải phóng protein gai và vô hiệu hóa virus thậm chí tốt hơn 30.000 lần so với các kháng thể nano đơn lẻ”. Một ưu điểm khác: Với kích thước lớn hơn, bộ ba kháng thể nano sẽ làm chậm quá trình bài tiết của thận, giữ chúng trong cơ thể lâu hơn và hứa hẹn hiệu quả điều trị lâu dài hơn.
Trong thiết kế thứ ba, các nhà khoa học đã sản xuất kháng thể nano dạng cặp đôi song song, tổ hợp cặp đôi của hai kháng thể nano hướng mục tiêu tới một phần khác của vùng liên kết thụ thể và đồng thời có thể liên kết với protein gai. Metin Aksu, một nhà nghiên cứu khác trong nhóm của Gorlich giải thích: ”Những cặp song song như vậy có khả năng chống lại các đột biết của virus và tạo ra giai đoạn thoát miễn dịch vì chúng liên kết với gai virus rất mạnh”
Đối với tất cả các biến thể thân đơn, thân đôi và bộ ba – các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng một lượng rất nhỏ là đủ để ngăn chặn mầm bệnh. Nếu được sử dụng như một loại thuốc, sẽ cho phép sử dụng ở liều lượng thấp và do đó ít tác dụng phụ hơn và chi phí sản xuất thấp hơn.
Lạc đà Alpacas cung cấp bản thiết kế cho kháng thể mini
Ba con lạc đà alpacas Britta, Nora, và Xenia (từ trái sang) đã cung cấp bản thiết kế cho các kháng thể Covid-19 nano
(© MPI f. Biophysical Chemistry/ Carmen Rotte)
Gorlich nói: “Các kháng thể nano của chúng tôi có nguồn gốc từ lạc đà Alpacas, nhỏ hơn và đơn giản hơn các kháng thể thông thường. Để tạo ra các kháng thể nano chống lại Sar-CoV-2, các nhà nghiên cứu đã gây đáp ứng miễn dịch cho ba con alpacas – Britta, Nora, và Xenia từ đàn tại Viện Sinh lý – Hóa Max Planck – với các phần của protein gai corona virus. Sau đó, các con lạc đà cái tạo ra kháng thể và các nhà khoa học đã lấy một mẫu máu nhỏ từ các con vật. Đối với lạc đà alpacas, nhiệm vụ cung cấp cơ chất đã hoàn thành, các bước tiếp theo được thực hiện bởi các enzyme, vi khuẩn, thực khuẩn thể và nấm men”. Gorlich giải thích : “Gánh nặng tổng thể đối với động vật của chúng ta là rất thấp, có thể so sánh với việc tiêm phòng và xét nghiệm máu ở người”
Nhóm của Gorlich đã trích xuất khoảng một tỷ bản thiết kế cho các kháng thể nano từ mẫu máu của lạc đà alpacas. Sau đó thực hiện trong quy trình phòng thí nghiệm qua nhiều năm: Các nhà hóa sinh sử dụng các thực khuẩn thể để chọn ra những kháng thể nano tốt nhất từ nhóm ứng viên ban đầu. Sau đó, chúng được thử nghiệm hiệu quả chống lại Sars-CoV-2 và tiếp tục được cải thiện trong các quá trình tối ưu tiếp theo.
Không phải mọi kháng thể đều “trung hòa”. Do đó, các nhà nghiên cứu của nhóm Dobbelstein đã xác định xem các kháng thể nano có thể ngăn chặn virus sao chép như thế nào trong các tế bào được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Antje Dickmanns, thành viên trong nhóm của Dobbelstein giải thích: “Bằng cách thử nghiệm một loạt các dung dịch kháng thể nano pha loãng, chúng tôi tìm ra số lượng đủ để đạt được hiệu ứng này.” Đồng nghiệp của cô, Kim Stegmenn cho biết thêm: ”Một số kháng thể nano thực sự rất ấn tượng, ít hơn một phần triệu gam trên 1 lít môi trường đủ ngăn ngừa hoàn toàn lây nhiễm. Với kháng thể bộ ba thân nano, thậm chí độ pha loãng gấp hai mươi lần nữa là đủ”.
Cũng có hiệu quả chống lại các biến thể corona virus hiện tại
Lạc đà Alpacas tại Viện Hóa lý Sinh học Max Planck.
© MPI f. Biophysical Chemistry/ Carmen Rotte
Trong đại dịch corona virus, các biến thể mới đã xuất hiện và nhanh chóng thống trị tình hình. Các biến thể này có khả năng lây nhiễm cao hơn so với chủng xuất hiện lần đầu tiên tại Vũ Hán (Trung Quốc). Protein gai đột biết của chúng có thể thoát khỏi hiệu ứng trung hòa bởi một số kháng thể của những người đã khỏi bệnh hoặc đã tiêm chủng. Điều này làm cho hệ thống miễn dịch khó khăn hơn trong việc loại bỏ virus. Vấn đế này cũng ảnh hưởng đến các kháng thể dùng điều trị và kháng thể nano đã được phát triển trước đó.
Đây chính là điểm mà các kháng thể nano mới thể hiện hết tiềm năng của chúng, vì chúng có hiệu quả chống lại các biến thể corona virus chính mà chúng ta quan tâm. Các nhà nghiên cứu đã cấy vào lạc đà Alcapas một phần protein gai đột biến của virus Sars-CoV-2 đầu tiên, nhưng đáng chú ý là hệ thống miễn dịch của động vật cũng tạo ra các kháng thể hoạt động chống lại các biến thể virus khác nhau. “Nếu các kháng thể nano của chúng tôi tỏ ra không hiệu quả trước một biến thể trong tương lại, chúng tôi có thể gây miễn dịch lại ở loài lạc đà alpacas. Từ khi chúng được tiêm vắc xin chống lạ virus, chúng sẽ rất nhanh tạo ra kháng thể chống lại biến thể mới” Guttler khẳng định một cách tự tin.
Xem xét ứng dụng trị liệu
Nhóm nghiên cứu Gottingen hiện đang chuẩn bị các kháng thể nano để sử dụng trong điều trị. Dobbelstein nhấn mạnh: Chúng tôi muốn thử nghiệm các kháng thể nano càng sớm càng tốt để sử dụng an toàn như một loại thuốc để chúng có thể mang lại lợi ích cho những bệnh nhân Covid- 19 nặng và những người chưa tiêm chủng hoặc không thể tạo ra miễn dịch hiệu quả. Nhóm được hỗ trợ bởi các chuyên gia trong việc Chuyển giao công nghệ: Dieter Link (Đổi mới công nghệ Max Planck), Johannes Bange (Trung tâm khám phá tiềm năng, Dormund, Đức) và Holm Keller (Quỹ kENUP). Quỹ Max Planck cung cấp và hỗ trợ tài chính cho dự án.
Vùng liên kết thụ thể của Sars-CoV-2 được biết đến là ứng viên sáng giá cho vắc xin protein ở dạng kích hoạt hệ thống miễn dịch chống lại virus, nhưng cho đến nay rất khó sản xuất một cách kinh tế và quy mô lớn. Vi khuẩn được lập trình theo đó tạo ra vật liệu protein (cuộn gập) không chính xác. Các nhà nghiên cứu của Gottingen đã phát hiện ra một giải pháp cho vấn đề này: Họ đã xác định được các thể nano đặc biệt có thể thực hiện nếp gấp protein chính xác trong tế bào vi khuẩn, mà không cản trở phần trung hòa quan trọng của miền liên kết thụ thể. Điều này có thể cho phép các loại vắc xin có thể được sản xuất không tốn kém, nhanh chóng thích nghi với các biến thể virus mới và có thể được phân phối vận chuyển đơn giải ở ngay cả ở các quốc gia có cơ sở hạ tầng kém. Gorlich nói: “Thực tế là các thụ thể nano có thể giúp cuộn gập protein trước đây chưa được biết đến và điều này vô cùng thú vị với các nghiên cứu và ứng dụng dược phẩm.”
Người dịch: Ts Lương Hùng Tiến.
Contact
Prof. Dr. Dirk Görlich
Department of Cellular LogisticsMax Planck Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen +49 551 201-2400 dgoerli@mpibpc.mpg.de
Prof. Dr. Matthias Dobbelstein
Institute for Molecular Oncology
University Medical Center Göttingen +49 551 39-60757 mdobbel@uni-goettingen.de
Dr. Carmen Rotte
Press and Public RelationsMax Planck Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen +49 551 201-1304 carmen.rotte@mpibpc.mpg.de
Stefan Weller
Press and Public Relations
University Medical Center Göttingen +49 551 39-61020 presse.medizin@med.uni-goettingen.de
Original publication
Güttler T, Aksu M, Dickmanns A, Stegmann KM, Gregor K, Rees R, Taxer W, Rymarenko O, Schünemann J, Dienemann C, Gunkel P, Mussil B, Krull J, Teichmann U, Groß U, Cordes VC, Dobbelstein M, Görlich D
Neutralization of SARS-CoV-2 by highly potent, hyperthermostable, and mutation-tolerant nanobodies.
EMBO J (2021)
Source
