Tóm tắt
Bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân hàng đầu gây sa sút trí tuệ ở người cao tuổi. Trong nhiều thập kỷ, giả thuyết amyloid chi phối nghiên cứu, song sự thất bại của các thuốc chống amyloid đặt ra câu hỏi về tác nhân khởi phát. Giả thuyết nhiễm trùng, vốn được Alois Alzheimer gợi ý từ đầu thế kỷ XX, đã nhận được sự quan tâm trở lại. Trong số các mầm bệnh được nghiên cứu, virus Herpes simplex type 1 (HSV-1) nổi bật với bằng chứng dịch tễ, mô bệnh học và cơ chế. HSV-1 có thể tồn tại tiềm ẩn trong hệ thần kinh và tái hoạt định kỳ, tạo ra viêm mạn tính, tích tụ amyloid-β như một phản ứng kháng khuẩn, cuối cùng dẫn tới chết nơ-ron và teo não. Đặc biệt, nguy cơ Alzheimer tăng mạnh ở người mang alen APOE ε4 khi có HSV-1. Bài viết này tổng hợp chứng cứ hiện có, thảo luận giới hạn và gợi ý triển vọng lâm sàng.
Giới thiệu
Alzheimer chiếm 60–70% các ca sa sút trí tuệ. Bệnh đặc trưng bởi tích tụ mảng amyloid-β ngoại bào, đám rối tau trong nơ-ron và teo lan tỏa não bộ. Trong nhiều năm, giả thuyết amyloid cho rằng sự tích tụ Aβ là nguyên nhân chính. Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm loại bỏ amyloid thất bại trong việc cải thiện lâm sàng, gợi ý rằng amyloid có thể chỉ là hệ quả của một tiến trình khởi phát khác.
Một trong những giả thuyết thay thế là “giả thuyết nhiễm trùng”. Ngay từ đầu thế kỷ XX, Alois Alzheimer đã lưu ý khả năng vi khuẩn hoặc virus tham gia bệnh sinh. Ngày nay, HSV-1 được coi là ứng viên mạnh nhất. Virus và Các Rối Loạn Thần Kinh nhấn mạnh: “HSV-1, virus gây mụn rộp ở môi, là tác nhân lây nhiễm được nghiên cứu nhiều nhất trong bệnh Alzheimer… DNA của HSV-1 được tìm thấy trong não của một tỷ lệ cao người lớn tuổi và đặc biệt, nó đồng định vị bên trong các mảng amyloid”.
Bằng chứng dịch tễ và mô bệnh học
Nhiều nghiên cứu bệnh–chứng đã phát hiện DNA HSV-1 trong não của bệnh nhân Alzheimer, đặc biệt trong hồi hải mã và vỏ não thái dương – vùng tổn thương sớm của bệnh. Quan trọng hơn, DNA HSV-1 thường nằm trong các mảng amyloid, gợi ý vai trò kích hoạt tích tụ.
Một số nghiên cứu dịch tễ cho thấy người mang HSV-1 kết hợp APOE ε4 có nguy cơ Alzheimer cao hơn nhiều lần. Tài liệu trong nước ghi nhận: “Nguy cơ thực sự xuất hiện khi có cả hai yếu tố: sự hiện diện HSV-1 trong não và mang alen APOE ε4. Một nghiên cứu ước tính nguy cơ cao gấp 12 lần so với người không mang cả hai yếu tố”.
Các nghiên cứu trên quần thể Bắc Âu cũng ghi nhận tỷ lệ Alzheimer cao hơn ở nhóm có huyết thanh HSV-1 dương tính và gen APOE ε4. Tuy chưa đạt đến mức bằng chứng nhân-quả tuyệt đối, các dữ liệu này củng cố mối liên hệ gen–môi trường quan trọng.
Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế trọng tâm của giả thuyết nhiễm trùng là phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Amyloid-β không chỉ là sản phẩm bệnh lý mà còn hoạt động như peptide kháng khuẩn. Khi HSV-1 xâm nhập não, Aβ được tiết ra để bẫy virus, tạo thành cấu trúc “lồng protein”. Mảng amyloid mà ta quan sát chính là di tích của phản ứng này.
Khi HSV-1 tái hoạt lặp đi lặp lại, quá trình bẫy virus trở nên quá mức, dẫn tới tích tụ amyloid bất thường. Kèm theo đó, phản ứng viêm thần kinh mạn tính xảy ra: vi tế bào đệm và tế bào hình sao tiết cytokine (IL-1β, TNF-α, IL-6), gây độc nơ-ron. Cơ Chế Gây Bệnh Cốt Lõi của Virus mô tả: “Viêm thần kinh kéo dài dẫn đến chết tế bào thần kinh theo chương trình, làm co rút mô não (teo não) và hình thành các đặc điểm bệnh lý như mảng bám”.
APOE ε4 làm nặng thêm tiến trình này. Protein ApoE tham gia vận chuyển lipid và dọn dẹp amyloid. Alen ε4 có hiệu quả dọn dẹp amyloid kém hơn ε3, đồng thời có thể tạo điều kiện cho HSV-1 xâm nhập tế bào não dễ hơn. Do đó, sự kết hợp HSV-1 và APOE ε4 trở thành “cặp đôi nguy hiểm” thúc đẩy bệnh sinh.
Ngoài HSV-1, một số nghiên cứu còn phát hiện sự tham gia của HSV-2, CMV, thậm chí vi khuẩn và nấm. Tuy nhiên, HSV-1 có bằng chứng mạnh nhất.
Thảo luận
Giả thuyết nhiễm trùng đem lại lời giải thích hợp lý cho những bất cập của giả thuyết amyloid. Nếu amyloid là phản ứng bảo vệ ban đầu, việc loại bỏ nó mà không xử lý nguyên nhân kích hoạt (virus) có thể không cải thiện triệu chứng, thậm chí gây hại. Điều này giải thích vì sao các thuốc “quét amyloid” thất bại.
Dù vậy, giả thuyết này vẫn còn tranh cãi. Không phải mọi bệnh nhân Alzheimer đều có DNA HSV-1 trong não. Tỉ lệ phơi nhiễm HSV-1 ở cộng đồng cũng rất cao, trong khi chỉ một số người phát triển Alzheimer. Điều này nhấn mạnh vai trò then chốt của yếu tố di truyền (APOE ε4) và các yếu tố nguy cơ khác (tuổi, stress oxy hóa, mạch máu não).
Các nghiên cứu can thiệp gợi mở nhưng chưa dứt khoát. Một số phân tích hồi cứu cho thấy người dùng thuốc kháng virus acyclovir hoặc valacyclovir có nguy cơ sa sút trí tuệ thấp hơn. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn vẫn còn thiếu.
Kết luận
Bệnh Alzheimer là kết quả của tương tác phức tạp giữa di truyền, lão hóa và môi trường. Trong số các giả thuyết mới, giả thuyết nhiễm HSV-1 cung cấp một mô hình bệnh sinh logic: virus tiềm ẩn trong não tái hoạt gây viêm mạn và kích hoạt tích tụ amyloid. Khi kết hợp với di truyền bất lợi như APOE ε4, nguy cơ bệnh tăng đáng kể. Bằng chứng hiện tại đủ mạnh để coi HSV-1 là yếu tố nguy cơ quan trọng, song chưa đủ để khẳng định quan hệ nhân–quả tuyệt đối. Nghiên cứu thêm về vaccine, thuốc kháng virus và theo dõi tải lượng HSV-1 có thể mở ra hướng mới trong dự phòng và điều trị Alzheimer.
Bác sĩ Hoàng Sầm & Hoàng Đôn Hoà.
Tài liệu tham khảo
-
Virus và Các Rối Loạn Thần Kinh, Chương 3: Alzheimer và giả thuyết nhiễm trùng, 2023.
-
Cơ Chế Gây Bệnh Cốt Lõi của Virus, Chương 3: Viêm thần kinh mạn tính, 2023.
-
Itzhaki RF, Lathe R. Herpes viruses and senile dementia: first population evidence for a causal link. Alzheimers Dement. 2018;14(3):273–278.
-
Readhead B et al. Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron. 2018;99(1):64–82.
-
Lin WR et al. Herpes simplex virus, APOE, and Alzheimer’s disease: a reappraisal. J Alzheimers Dis. 2020;72(3):881–894.
-
Harris SA, Harris EA. Herpes simplex virus type 1 and other pathogens are key causative factors in sporadic Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015;48(2):319–353.
