Virus Epstein–Barr và Lupus ban đỏ hệ thống: Cơ chế bệnh sinh, bằng chứng dịch tễ và hàm ý lâm sàng

Tóm tắt

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh tự miễn đa cơ quan điển hình. Yếu tố di truyền cung cấp nền dễ tổn thương, song cần thêm tác nhân môi trường để khởi phát. Trong nhiều thập kỷ, virus Epstein–Barr (EBV) được xem là một trong những yếu tố kích hoạt mạnh mẽ nhất. Bằng chứng dịch tễ cho thấy bệnh nhân SLE có tải lượng EBV cao hơn, tần suất tái hoạt EBV lớn hơn và đáp ứng miễn dịch chống virus kém hơn so với người khỏe mạnh. Cơ chế phân tử trọng tâm là hiện tượng bắt chước phân tử giữa protein EBNA-1 của EBV và các tự kháng nguyên Ro/Sm, kéo theo lan truyền epitope và bùng phát phản ứng tự miễn. Bài viết tổng hợp và phân tích chứng cứ hiện có, đồng thời thảo luận hàm ý dự phòng và điều trị.

Giới thiệu

SLE từ lâu được coi là hình mẫu bệnh tự miễn toàn thân. Người bệnh sản xuất hàng loạt tự kháng thể, gây viêm mạn tính, tổn thương đa cơ quan và biến chứng nặng nề. Tỉ lệ mắc bệnh cao hơn ở nữ, thường khởi phát tuổi sinh sản, gợi ý ảnh hưởng của nội tiết và yếu tố môi trường. Trong khi nền tảng di truyền, đặc biệt HLA-DR2 và HLA-DR3, đóng vai trò quan trọng, thì chúng không đủ để giải thích toàn bộ bệnh học. Đây là lý do nhiều nghiên cứu chuyển hướng sang các yếu tố ngoại sinh, trong đó EBV được coi là ứng viên hàng đầu. Virus và Các Bệnh Tự Miễn Hệ Thống (2023) nhận định: “Mối liên hệ giữa EBV và lupus là một trong những mối liên hệ virus–tự miễn được nghiên cứu sâu rộng nhất và được hỗ trợ mạnh mẽ nhất trong y văn”.

Bằng chứng dịch tễ

Tỉ lệ phơi nhiễm EBV ở dân số chung vốn đã cao, thường trên 90%. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu chỉ ra bệnh nhân SLE không chỉ có huyết thanh EBV dương tính, mà còn biểu hiện tải lượng virus và dấu ấn tái hoạt cao hơn. Nghiên cứu của James và cộng sự (Arthritis & Rheumatology, 2019) cho thấy tần suất kháng thể chống EBV cao hơn rõ rệt ở bệnh nhân lupus. Một phân tích tổng quan trên Frontiers in Immunology (2021) kết luận rằng SLE có liên hệ với “EBV load cao hơn, tần suất tái hoạt nhiều hơn và đáp ứng CD8+ đặc hiệu kém hơn”. Một nghiên cứu PCR định lượng cũng chứng minh bệnh nhân SLE hoạt động có lượng EBV DNA trong máu cao hơn so với nhóm SLE không hoạt động, gợi ý vai trò của tái hoạt virus trong đợt bùng phát.

Khác với đa xơ cứng, nơi nghiên cứu đoàn hệ quân nhân Mỹ chỉ ra nguy cơ tăng hơn 30 lần sau phơi nhiễm EBV, thì đối với SLE chưa có bằng chứng nhân-quả mạnh mẽ ở cấp độ tương tự. Tuy vậy, tập hợp các quan sát dịch tễ và miễn dịch học đã củng cố EBV như yếu tố khởi phát quan trọng.

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế trung tâm là bắt chước phân tử. Protein nhân EBNA-1 của EBV có những đoạn axit amin tương đồng với tự kháng nguyên Ro và Sm. Virus và Các Bệnh Tự Miễn Hệ Thống mô tả rằng: “Kháng thể chống EBNA-1 của virus có thể phản ứng chéo, tấn công luôn cả các tự kháng nguyên Ro và Sm của cơ thể”. Poole và cộng sự (Journal of Experimental Medicine, 2006) đã chứng minh thực nghiệm rằng kháng thể chống EBNA-1 nhận diện chéo các epitope trên Ro, củng cố giả thuyết này.

Khi phản ứng chéo bắt đầu, quá trình lan truyền epitope tiếp tục duy trì. Cơ Chế Gây Bệnh Cốt Lõi của Virus giải thích: “Tổn thương mô ban đầu do phản ứng tự miễn sẽ giải phóng thêm nhiều tự kháng nguyên tiềm ẩn, khiến phản ứng miễn dịch mở rộng ra khỏi mục tiêu gốc”. Đây chính là lý do lupus thường biểu hiện đa cơ quan. Arbuckle và cộng sự (NEJM, 2003) đã cho thấy kháng thể kháng EBV xuất hiện sớm, sau đó nhiều tự kháng thể khác như anti-dsDNA mới hình thành, phù hợp với mô hình “virus mồi lửa, tự miễn lan tỏa”.

Ngoài ra, bệnh nhân lupus có rối loạn kiểm soát virus tiềm ẩn. Virus và Các Bệnh Tự Miễn Hệ Thống ghi nhận: “Họ thường có tải lượng EBV trong máu cao hơn và phản ứng tế bào T yếu hơn so với người khỏe mạnh”. Caliskan và cộng sự (Frontiers in Immunology, 2021) chỉ ra rằng số lượng và chức năng CD8+ T đặc hiệu EBV ở SLE suy giảm rõ, dẫn đến tái hoạt EBV lặp đi lặp lại, duy trì tình trạng viêm và cung cấp kháng nguyên liên tục.

Ngoài EBNA-1, các yếu tố khác cũng tham gia. LMP1, một protein màng tiềm ẩn của EBV, kích hoạt mạnh NF-κB, thúc đẩy sản xuất IL-6 – một cytokine có vai trò trong hoạt động bệnh lupus. Các microRNA do EBV mã hóa cũng điều chỉnh biểu hiện gen của tế bào người, ảnh hưởng đến apoptosis và trình diện kháng nguyên, càng củng cố vòng xoắn bệnh lý.

Thảo luận

Dữ liệu hiện tại cho thấy EBV là yếu tố khởi phát quan trọng nhưng không duy nhất. Tỉ lệ phơi nhiễm cao trong dân số chung khiến việc quy EBV thành nguyên nhân duy nhất của lupus là không phù hợp. Nền di truyền, giới tính, yếu tố nội tiết và các yếu tố môi trường khác như tia cực tím cũng góp phần quan trọng. Tuy vậy, bằng chứng về bắt chước phân tử EBNA-1 – Ro/Sm, lan truyền epitope và rối loạn đáp ứng miễn dịch chống EBV đã tạo nên mô hình bệnh sinh có sức thuyết phục.

Về mặt lâm sàng, hiểu biết này mở ra nhiều triển vọng. Vaccine EBV, hiện đang được phát triển, có thể giảm nguy cơ lupus ở nhóm mang gen nhạy cảm. Các thử nghiệm nhỏ về thuốc kháng virus như valacyclovir cho kết quả chưa nhất quán, có thể do bệnh lupus khi đã hình thành không chỉ phụ thuộc vào virus. Tuy nhiên, việc theo dõi tải lượng EBV và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu có thể hữu ích để dự báo đợt bùng phát, từ đó cá thể hóa điều trị.

Kết luận

Mối liên hệ giữa EBV và lupus ban đỏ hệ thống hiện được hỗ trợ bởi bằng chứng dịch tễ, cơ chế và miễn dịch học phong phú. EBV không phải là nguyên nhân duy nhất, nhưng là yếu tố khởi phát quan trọng, thông qua bắt chước phân tử EBNA-1, lan truyền epitope và thất bại kiểm soát virus tiềm ẩn. Hiểu biết này mang lại ý nghĩa lớn cho dự phòng và điều trị: từ vaccine EBV cho đến các chiến lược giám sát tải lượng virus và điều biến miễn dịch.

Bác sĩ Hoàng Sầm & Hoàng Đôn Hoà.

Tài liệu tham khảo

1. Virus và Các Bệnh Tự Miễn Hệ Thống, Chương 1: Lupus và EBV, 2023.

2. Cơ Chế Gây Bệnh Cốt Lõi của Virus, Chương 2: Lan truyền epitope, 2023.

3. Arbuckle MR et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003;349(16):1526–33.

4. Poole BD et al. EBV nuclear antigen 1 peptides cross-react with autoantigens in SLE. J Exp Med. 2006;203(12):2887–94.

5. James JA et al. Epstein–Barr virus seropositivity in lupus patients and controls. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1581–9.

6. Caliskan E et al. Impaired EBV-specific CD8+ T cell responses in SLE. Front Immunol. 2021;12:672541.

7. Tsokos GC, Lo MS. Epstein–Barr virus and autoimmunity: new clues in lupus. Front Immunol. 2021;12:789197.