Các loại nọc độc tận cùng của trị liệu cơn đau đớn

Tác giả bài báo: Steven A Trim và Carol M Trim

Lược dịch: Hoàng Sầm; ND là ý kiến riêng của người dịch;

Dẫn nhập:Sự tiến hóa của động vật chống lại những kẻ săn mồi đã đã tạo nên nọc độc và các cơ chế tự vệ để chúng sinh tồn. Cơ chế tự vệ phân loại thành 3 loại: 1) vật lý – móng vuốt, gai và xù lông;2) hóa học – nơi chất độc phân phối bởi gai như đuôi cá đuối hoặc răng nanh rỗng hoặc có rãnh; 3) khả năng nhận biết mối nguy hiểm là một công cụ tốt để động vật thực hiện hành vi tránh né, trốn chạy từ bản năng sống.

Cá da trơn, hơn 1250 loài có nọc độc gây đau đớn cho kẻ săn mồi.(1) Nọc độc phòng vệ đã phát triển ở nhiều loài cá khác, như cá sư tử ( Pterosis sp.), Cá kim ( Trachinidae sp.), cá đuối gai độc ( Dasyatidaesp.)… Động vật trên cạn, nọc độc thường móng vòi, răng miệng (nanh, đốt và lao) nơi tồn tại áp lực chọn lọc kép –hoặc sống sót hoặc bắt mồi. Nọc độc được chia thành hai cơ chế: độc tế bào và độc thần kinh. Cả hai cơ chế đều gây ra cơn đau, nhưng cơ chế sau được quan tâm nhất trong nghiên cứu về cơn đau vì các chất độc tương tác trực tiếp với tín hiệu tế bào thần kinh.

Độc tố thần kinh là giải pháp hiệu quả và vô cùng có giá trị đối với các nhà khoa học thần kinh và nhà nghiên cứu về đau. Các chương trình khám phá thuốc có thể bắt chước được nhiều điều từ quá trình chọn lọc tự nhiên này.

Các lớp đích trị liệu chứng đau

Nọc độc là các protein hữu ích về mặt dược lý được biểu thị dưới dạng các lớp đích để điều trị đau như các thụ thể cảm nhận đau kết hợp với protein G (GPCR = thụ thể 7 lần xuyên màng tế bào – ND); các enzym, kênh ion và thậm chí cả các yếu tố tăng trưởng. GPCR là mục tiêu phổ biến nhất cho các liệu pháp hiện có với các kênh ion. (2) Bài đánh giá này sẽ tập trung vào các lớp mục tiêu đau có liên quan nhất đến nghiên cứu nọc độc. Một trong những loại thuốc giảm đau đầu tiên và được sử dụng nhiều nhất, morphin, từ lâu đã được biết là hoạt động trên GPCR thụ thể opioid, nhưng các tác dụng phụ đáng kể vẫn làm ảnh hưởng đến việc sử dụng nó và những thách thức dược lý vẫn đang được khắc phục để cải thiện những loại thuốc giảm đau được kê đơn nhiều nhất này. Các chất ức chế enzym như ức chế enzym cyclooxygenase (COX) cũng có lịch sử sử dụng lâu dài trên lâm sàng. Những nghiên cứu liên tục trong lĩnh vực này đã tinh chế ra các loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bằng cách giảm hoạt tính COX-1 và tập trung vào con đường enzym COX-2 liên quan đến cơn đau.

Sự gia tăng của các loại thuốc sinh học như kháng thể đơn dòng được nhân hóa đã cho phép nhắm mục tiêu các mục tiêu thuốc phi cổ điển như các yếu tố tăng trưởng. Tanezumab là một trong những loại kháng thể đã cho thấy nhiều hứa hẹn cả về tiền lâm sàng và lâm sàng, mặc dù chương trình này gần đây đã gặp phải những lo ngại về tác dụng không mong muốn. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã tạm dừng tất cả các thử nghiệm kháng thể chống yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) ngoại trừ những thử nghiệm giảm đau do ung thư. Ví dụ, tình trạng thoái hóa khớp gối ở bệnh nhân giai đoạn III trở nên tồi tệ hơn rõ ràng và là do việc vận động khớp quá mức kèm theo việc dùng thuốc giảm đau trước đó liên tục kéo dài. (3) Điều này cho thấy tầm quan trọng của cơn đau như một cơ chế bảo vệ và sự nguy hiểm không ngờ của thuốc giảm đau làm giảm tác dụng bảo vệ.

Nhưng mặc dù có nhiều loại lớp mục tiêu để lựa chọn, các kênh ion nhận được nhiều sự quan tâm nhất mặc dù có khả năng khó điều chế nhất. Kênh natri kiểm soát điện thế (VGSCs) và kênh điện thế thụ thể thoáng qua (TRP) là những mục tiêu điều trị quan trọng trong điều trị đau rất quan trọng trong con đường nhạy cảm với cảm giác đau.

kênh natri có 9 dạng đồng dạng (Na V ) được đánh giá bằng điện áp được tìm thấy ở người, 3 dạng (Na V 1,7, 1,8 và 1,9) được các nhà nghiên cứu về cơn đau đặc biệt quan tâm. VGSCs là các protein màng tích hợp lớn được tạo thành từ các đơn vị con alpha và beta. Đơn vị alpha tạo thành lỗ và bao gồm bốn miền (DI – DIV), mỗi miền có sáu đoạn xuyên màng (S1 – S6) (Hình 1). Phân đoạn S1 – S4 tạo thành môđun cảm biến điện áp và S5 – S6 tạo thành lỗ kênh. Các phân đoạn S4 rất giàu dư lượng arginine dương tính cảm nhận sự khử cực của màng và di chuyển ra ngoài để tạo ra sự dẫn truyền kênh. Sự kết hợp của các nghiên cứu kết luận rằng các phân đoạn S4 trong DI – DIII là yếu tố quyết định sự kích hoạt kênh và DIV chủ yếu liên quan đến việc ngừng hoạt động kênh. (4) Hình 1.

Các vị trí liên kết giản đồ đối với độc tố trên kênh natri. Kiến trúc kênh Na v được trình bày ở đây thể hiện bốn miền, sáu miền xuyên màng của chúng và cấu trúc nội bào (dưới cùng) và ngoại bào (trên cùng). Một trong những cấu trúc nội bào quan trọng (được biểu thị bằng các quả cầu màu cam) là cổng bất hoạt. Xếp chồng lên sơ đồ này là các vị trí liên kết của các công cụ độc tố chính.

Hình sao chép từ Klint JK, Senff S, Rupasinghe DB, et al. Các peptit nọc độc của nhện nhắm vào các kênh natri được kiểm soát bằng điện áp: Các công cụ dược lý và các chất dẫn đường điều trị tiềm năng. Độc tố 2012; 60: 478–491 với sự cho phép của Elsevier.

Na V 1.7 tham gia vào quá trình thụ thai ở người và động vật gặm nhấm (5) và là chất góp phần chính trong việc truyền tín hiệu đau (và do đó là mục tiêu quan trọng để phát triển các chất ức chế kênh natri cụ thể). (6) Ở người, đột biến tăng chức năng trong tế bào thần kinh kênh natri loại 9 alpha (SCN9A), mã hóa Na V 1,7, dẫn đến đau thần kinh nghiêm trọng, nếu có đột biến mất chức năng trong gen này dẫn đến không biết đau hay thờ ơ với cơn đau. (7)  Những á nhân bị đột biến này đã được biết là có thể xuyên đinh, xuyên dao vào cơ thể, chịu đựng được các kiểu tra tấn, đi trên lửa qua than hồng đang cháy mà không cảm thấy đau đớn. Không có cơ chế đau, không có cảnh báo về chấn thương thực tế hoặc tiềm ẩn- (Đó là chủ đề nghiên cứu biến đổi gene tạo các dị nhân chiến binh Mỹ-ND)

Na V 1,8 được biểu hiện trong các tế bào thần kinh hạch rễ lưng (DRG) và các sợi trục ngoại vi và là mục tiêu hữu ích ở những bệnh nhân đau. Hai đột biến tăng chức năng đau trong SCN10A, mã hóa Na V 1,8 (được tìm thấy ở những bệnh nhân bị bệnh thần kinh gây đau đớn) tăng cường phản ứng của kênh đối với sự khử cực và tạo ra khả năng hưng phấn các tế bào thần kinh DRG. (8) Na V 1.9 cũng là một mục tiêu mong muốn khi nghiên cứu thuốc giảm đau. (9)

TRPV1 (thành viên của họ siêu TRP của các kênh ion kích thích liên kết vanilloid -Vanilloid nociceptors nhạy cảm với Peptidergic-ND) được biểu hiện chủ yếu bởi các thụ thể và do đó cũng là một mục tiêu giảm đau phổ biến, (10) nhưng trong các thử nghiệm lâm sàng, thuốc ức chế kênh TRPV1 gây tăng thân nhiệt và giảm nhạy cảm với mức độ đau của nhiệt- ví dụ chương nóng giảm đau -ND. Để khắc phục những tác dụng phụ đe dọa tính mạng này, Fischer và cộng sự, (11) đã phát triển các công cụ để ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa TRPV1 thay vì chặn kênh: điều này có hiệu quả thông qua việc phá vỡ tương tác của TRPV1 với protein neo A-kinase 79 (AKAP79). Việc ức chế quá trình phosphoryl hóa làm giảm chứng tăng phản ứng viêm và có thể là một lộ trình điều trị mới đầy hứa hẹn để nhắm mục tiêu cơn đau thông qua TRPV1.

Capsaicin ( chất trong ớt –ND) tại chỗ cũng được bán trên thị trường như một miếng dán giảm đau, hoạt động thông qua việc giải mẫn cảm của các tế bào thụ cảm thể hiện TRPV1. Cơ chế mới này sử dụng hoạt tính dược lý của quá trình nội hóa thụ thể phụ thuộc phối tử cũng như các tác dụng liên quan khác, kết quả là làm mất chức năng của các thụ thể và do đó làm giảm cảm giác đau. (12) Tuy nhiên, miếng dán capsaicin 8% cần được dán sau khi dùng thuốc gây tê cục bộ để giảm đau rát do kích hoạt TRPV1 trước khi giải mẫn cảm.

Cũng nằm trong DRGs là các kênh ion cảm nhận axit (ASIC), cũng tham gia vào quá trình thụ thai, không phụ thuộc vào điện áp và có tính chọn lọc natri. ASIC 1–4 tạo thành đồng nhất hoặc dị phân, và tồn tại các phân nhóm ASIC khác nhau, có vai trò trong các con đường đau trung ương và ngoại vi khiến chúng trở thành mục tiêu tiềm năng để can thiệp điều trị bằng các công cụ độc tố. (13)- (15)

Chứng đau và vai trò của nọc độc, chất độc.

Sự tiến bộ của khoa học với thiết bị kiểm nghiệm ngày càng nhạy dẫn tới việc phát hiện ra ngày càng nhiều các chất độc hữu ích trong điều trị. Danh pháp chuẩn của chúng đã được giải quyết bởi King et al. (17) và hiện đang được thừa nhận rộng rãi. Về cơ bản, hệ thống bao gồm ba phần: một bộ mô tả hoạt động rộng với chỉ số phụ để xác định danh tính mục tiêu, một họ độc tố chung kèm theo chi và loài (chữ cái viết hoa và viết thường tương ứng) với số và chữ cái để phân biệt các chất độc với các độc tố tương tự dược lý học. (17) Theo đó, psalmotoxin-1, một độc tố ngăn chặn ASIC từ Nhện Chevron Trinidad (18) , được gọi một cách chính xác là π-therapyhotoxin-Pc1a, trong đó π (pi) biểu thị hoạt động của ASIC và therapyhotoxin-Pc1a xác định nó là độc tố trị liệu đầu tiên từ P salmopoeus c ambridgei với hoạt động này như đã nêu trên ArachnoServer. (19) Hệ thống này đã được áp dụng cho conotoxin và được tích hợp cho các loài có nọc độc khác.

Nhiều loài nọc độc tác động lên hệ thần kinh của động vật có xương sống trước và sau si náp thần kinh chủ yếu để vô hiệu hóa con mồi. Những chất độc này là chìa khóa cho sự hiểu biết của chúng ta về cơn đau và tín hiệu tế bào thần kinh cũng như cung cấp các phương pháp điều trị tiềm năng. Hiển thị các vị trí hoạt động của si náp thần kinh này. (20)

Trinidad chevron trị liệu ( Psalmopoeus cambridgei ) nằm trên lá chuối, thể hiện kiểu hình của những loài nhện quan trọng về mặt nghiên cứu dược lý nọc độc và chứng đau.

Các loài động vật có nọc độc liên quan đến đau và giảm đau.

Các vị trí liên kết với chất độc thần kinh trước và sau synap. Biểu diễn bằng sơ đồ về sự phong phú của các công cụ độc tố được biết đến để liên kết các kênh ion và thụ thể trước và sau khớp thần kinh.

Hình sao chép từ Casewell NR, Wüster W, Vonk FJ, et al. Cocktail phức tạp: sự mới lạ trong quá trình phát triển của nọc độc. Xu hướng Ecol Evol 2013; 28: 219–229 với sự cho phép của Elsevier.

Ngoài hoạt động trên các kênh natri được tạo điện thế, độc tố trị liệu cũng thể hiện hoạt động tại các kênh ion được tạo phối tử như TRPV1. TRPV1 được kích hoạt ổn định bởi DkTx, (không tìm thấy trong ArachnoServer) một độc tố hai nút từ Ornithoctonus huwena , bằng cách nhắm mục tiêu vào vùng lỗ chân lông bên ngoài. (27)

Π-trị liệu hoặc Pc1a nói trên là một peptit chặn ASIC1a đồng phân mạnh (IC 50 0,9 nM). (18) Vào thời điểm đó, đây là công cụ chọn lọc và mạnh mẽ nhất cho loại kênh ion quan trọng liên quan đến tín hiệu đau.

Động vật chân đốt có chứa nọc độc khác

Nhiều loài động vật chân đốt có nọc độc như ong, ong bắp cày và kiến ​​( Hymenoptera ), nhện thật ( Aranaeomorpha ), rết ( Chilopoda ) và bọ cạp ( Scorpionidae ) có độc tố hoạt động trên các kênh ion. Độc tố bọ cạp là chất điều chỉnh cảm biến điện áp của các kênh natri và độc tố bọ cạp alpha cản trở quá trình bất hoạt nhanh chóng bằng cách tương tác với trình liên kết DIV S3-S4 để ổn định DIV S4 ở trạng thái đóng. Độc tố bọ cạp beta tăng cường hoạt hóa kênh bằng cách liên kết với trình liên kết DII S3 – S4, giữ DII S4 ở trạng thái kích hoạt (28) . Rết từ lâu đã được biết đến là nguyên nhân gây ra những cơn đau đáng kể, nhưng cho đến gần đây, dược tính của chúng vẫn chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. Gần đây, 26 peptit giống chất độc thần kinh đã được phát hiện từ một loài duy nhất. (29) Các peptit này chứa các đại diện mới từ 10 họ peptit khác nhau và đã được chứng minh là có hiệu lực in vitro ở các kênh kali (K v ), natri (Na v ) và canxi (Ca v ) được đánh giá bằng điện thế. (29) Mặc dù ở giai đoạn này, phần lớn hoạt động của Na v là ở các kênh nhạy cảm với tetrodotoxin, đây chỉ là từ một loài, và nó làm nổi bật tiềm năng chưa được khai thác của động vật chân đốt có nọc độc.

Giáo sư Glenn King, mô tả việc phát hiện ra một loại vi khuẩn chứa 1 loại chất peptid mạnh, mới (IC 50 của ~ 25 nM) và có chọn lọc (> 150 lần, ngoại trừ Na v 1,2,32 lần) Na v 1,7 có khả năng chặn peptide của nọc độc con rết. Peptit mới này không có sự tương đồng đáng kể với bất kỳ peptit hoặc protein nào đã được đặc trưng trước đó và thể hiện hiệu lực cao hơn morphin trong các mô hình gây đau cho loài gặm nhấm. Chính những khám phá như thế này đang mở đường cho một thế hệ thuốc giảm đau mạnh mới.

Chuyên luận về nọc rắn

Cobratoxin – một chất độc thần kinh chuỗi dài alpha từ rắn hổ mang Thái Lan (sic) ( Naja sp.) – đã được sử dụng hỗn hợp trong lĩnh vực giảm đau từ việc đưa nó vào y học cổ truyền và các biện pháp vi lượng đồng căn không kê đơn để kiểm tra tác dụng giảm đau của nó ở loài gặm nhấm các mô hình. Từ lâu, người ta đã nhận ra rằng nọc độc từ các loài rắn cạp nia như rắn hổ mang, rắn hổ mang chúa, rắn cạp nong và rắn san hô có chứa độc tố thần kinh phức tạp chủ yếu ngăn chặn các thụ thể nicotinic acetylcholine: điều này gây ra chứng tê liệt biểu hiện ở các nạn nhân bị nọc độc. Mặc dù các thụ thể nicotinic acetylcholine có lợi ích điều trị tiềm năng trong chứng đau và nhiều tình trạng thần kinh khác, đã có những đánh giá toàn diện trong lĩnh vực này. (40) Nhiều loài trong số các loại nọc độc này và có lẽ hơi ngạc nhiên, những loài từ rắn đuôi chuông ( Crotalinae sp.) Cũng có tác dụng giảm đau thông qua cơ chế opioid và không opioid. (41) Điều này trái ngược với tín điều bệnh lý trước đây rằng các loài vi khuẩn, rắn đuôi chuông, chỉ tạo ra các tác dụng gây độc tế bào và gây độc đối với sự phát tán và không được cho là có chứa độc tố thần kinh.

Hoạt động của các peptide giống opioid như crotalphine được quan tâm đáng kể vì chúng có hoạt tính qua đường uống, mặc dù chưa lý giải được tại sao chúng không bị dịch tiêu hóa và HCl phá hủy trong dạ dày người. (42) Nọc độc từ rắn san hô Micrurus lemniscatus cũng là một chất chống cảm thụ dạng uống, một lần nữa, cơ chế hoạt động chính xác và dược động học vẫn còn chưa được xác định.(41) Crotoxin, một độc tố phospholipase A2 từ rắn đuôi chuông Crotalus durissus terrificus được sử dụng ở bệnh nhân ung thư như một tác nhân chống khối u, cũng làm giảm lượng thuốc giảm đau thông qua cơ chế không opioid. (43) Tác dụng của Crotoxin hiện được hiểu là thông qua các thụ thể muscarinic trung ương và các chất trung gian dẫn xuất 5-lipoxygenase. Dữ liệu thí nghiệm trên loài gặm nhấm cắt dây thần kinh cảm giác nhưng vẫn có tác dụng làm giảm cảm giác đau (43) cho nên còn nhiều bí mật về những peptid nọc độc này.

Gần đây, hoạt động giảm đau mới đã được phát hiện trong một chất độc mạnh từ loại rắn mamba đen ( Dendroaspis polylepis ). Các chất độc mới này, mambalgins, (14) liên kết với các kênh đồng phân ASIC1a và các kênh khí áp kế chứa ASIC1a theo kiểu phụ thuộc ASIC1a. Các peptit này tạo ra tác dụng giảm đau tập trung thông qua dị thể ASIC1a / ASIC2a và ngoại vi thông qua dị nhân ASIC1a / 1b, và không giống như π-trị liệuhotoxin-Pc1a, tác dụng này không bị giảm đi bởi naloxone (chất đối kháng opioid).

Ngoài ra

Hải quỳ, sứa và san hô, ốc nón, ốc sên … đều ngăn chặn các kênh canxi loại N trong sừng lưng của tủy sống nhờ các peptid của chúng. Loại ốc sên hình nón đã được dùng tạo ra loại thuốc giảm đau có nguồn gốc độc tố đầu tiên được chấp thuận sử dụng trong lâm sàng – Prialt ® (Ziconotide, Elan Pharmaceuticals). (36) Peptide 25 axit amin này là một dạng tổng hợp của nọc độc ốc sên tự nhiên. Do khả năng thâm nhập hàng rào máu não thấp, peptide của loài này đã được dùng cho ngoài da và đường uống.

Lời dịch giả:

Đau và giảm đau là 2 mặt của 1 đồng xu, với liều nào thì gây đau và liều nào giảm đau, xác định liều tối thiểu tác dụng, liều trung bình, liều cao, liều độc mãn tính, độc cấp tính, đặc biệt là LD100 … là vấn đề cần nghiên cứu. Trước đây để giảm đau chúng ta luôn nghĩ tới mocphin, ngày này chúng ta nghĩ tới nhưng chất giảm đau không gây nghiện từ thảo dược, từ con giun, con ốc, con cá và con rắn cùng các loại động vật khác.

Quan trọng là “nếu mọi còn đường đều đi tới thành rome thì mọi cách giảm đau đều phải đi qua kênh Na+ và TRPV1”- thật là 1 gợi ý hay trong công tác nghiên cứu về đau.

Tài liệu tham khảo

1. Wright JJ. Diversity, phylogenetic distribution, and origins of venomous catfishes. BMC Evol Biol 2009; 9: 282. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2. Mathie A. Ion channels as novel therapeutic targets in the treatment of pain. J Pharm Pharmacol 2010; 62: 1089–1095. [PubMed] [Google Scholar]
3. Kumar V, Mahal BA. NGF – the TrkA to successful pain treatment. J Pain Res 2012; 5: 279–287. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Xiao Y, Blumental K, Jackson JO, II, et al. The tarantula toxins ProTx-II and huwentoxin-IV differentially interact with human Nav1.7 voltage sensors to inhibit channel activation and inactivation. Mol Pharmacol 2010; 78: 1124–1134. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Yang Y, Wang Y, Li S, et al. Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. J Med Genet 2004; 41: 171–174. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA, et al. The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat Rev Neurosci 2013; 14: 49–62. [PubMed] [Google Scholar]
7. Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006; 444: 894–898. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Faber CG, Lauria G, Merkies IS, et al. Gain-of-function Nav1.8 mutations in painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 19444–19449. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Gilchrist J, Bosmans F. Animal toxins can alter the function of Nav1.8 and Nav1.9. Toxins 2012; 4: 620–632. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Levine JD, Alessandri-Haber N. TRP channels: targets for the relief of pain. Biochim Biophys Acta 2007; 1772: 989–1003. [PubMed] [Google Scholar]
11. Fischer MJM, Btesh J, McNaughton PA. Disrupting sensitization of transient receptor potential vanilloid subtype 1 inhibits inflammatory hyperalgesia. J Neurosci 2013; 33: 7407–7414. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Derry S, Sven-Rice A, Cole P, et al. Topical capsaicin (high concentration) for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2: CD007393. [PubMed] [Google Scholar]
13. Baron A, Diochot S, Salinas M, et al. Venom toxins in the exploration of molecular, physiological and pathophysiological functions of acid-sensing ion channels. Toxicon 2013; 75: 187–204. [PubMed] [Google Scholar]
14. Diochot S, Baron A, Salinas M, et al. Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature 2012; 490: 552–555. [PubMed] [Google Scholar]
15. Bladen C. Taking a bite out of pain: snake venom can be both a curse and a cure when targeting acid sensing ion channels (ASICs) in the pain pathway. Channels 2013; 7: 1–2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. PubMed. Bethesda, MD: National Library of Medicine (US) Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (accessed 29 March 2013). [Google Scholar]
17. King GF, Gentz MC, Escoubas P, et al. A rational nomenclature for naming peptide toxins from spiders and other venomous animals. Toxicon 2008; 52: 264–276. [PubMed] [Google Scholar]
18. Escoubas P, De Weillet JR, Lecoq A, et al. Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels. J Biol Chem 2000; 275(33): 25116–25121. [PubMed] [Google Scholar]
19. Herzig V, Wood DLA, Newell F, et al. ArachnoServer 2.0, an updated online resource for spider toxin sequences and structures. Nucleic Acids Res 2011; 39: D653–D657. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. Casewell NR, Wüster W, Vonk FJ, et al. Complex cocktails: the evolutionary novelty of venoms. Trends Ecol Evol 2013; 28: 219–229. [PubMed] [Google Scholar]
21. Escoubas P, Rash L. Tarantulas: eight-legged pharmacists and combinatorial chemists. Toxicon 2004; 43: 555–574. [PubMed] [Google Scholar]
22. Jungo F, Bougueleret L, Xenarios I, et al. The UniProtKB/Swiss-Prot Tox-Prot program: a central hub of integrated venom protein data. Toxicon 2013; 60: 551–557. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23. Chen J, Deng M, He Q, et al. Molecular diversity and evolution of cystine knot toxins of the tarantula Chilobrachys jingzhao. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 2431–2444. [PubMed] [Google Scholar]
24. Tang X, Zhang Y, Hu W, et al. Molecular diversification of peptide toxins from the tarantula Haplopelma hainanum (Ornithoctonus hainana) venom based on transcriptomic, peptidomic, and genomic analyses. J Proteome Res 2010; 9: 2550–2564. [PubMed] [Google Scholar]
25. Xiao Y, Bingham JP, Zhu W, et al. Tarantula huwentoxin-IV inhibits neuronal sodium channels by binding to receptor site 4 and trapping the domain ii voltage sensor in the closed configuration. J Biol Chem 2008; 283(40): 27300–27313. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Middleton RE, Warren VA, Kraus RL, et al. Two tarantula peptides inhibit activation of multiple sodium channels. Biochemistry 2002; 41: 14734–14747. [PubMed] [Google Scholar]
27. Bae C, Kalia J, Song I, et al. High yield production and refolding of the double-knot toxin, an activator of TRPV1 channels. PLoS One 2012; 7: e51516. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Klint JK, Senff S, Rupasinghe DB, et al. Spider-venom peptides that target voltage-gated sodium channels: pharmacological tools and potential therapeutic leads. Toxicon 2012; 60: 478–491. [PubMed] [Google Scholar]
29. Yang S, Liu Z, Xiao Y, et al. Chemical punch packed in venoms makes centipedes excellent predators. Mol Cell Proteomics 2012; 11: 640–650. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Email correspondence from Professor Glenn King (University of Queensland, Australia) g.king2@uq.edu.au, 1st May 2013.
31. Frazão B, Vasconcelos V, Antunes A. Sea anemone (Cnidaria, Anthozoa, Actiniaria) toxins: an overview. Mar Drugs 2012; 10: 1812–1851. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
32. Oliveira JS, Fuentes-Silva D, King GF. Development of a rational nomenclature for naming peptide and protein toxins from sea anemones. Toxicon 2012; 60: 539–550. [PubMed] [Google Scholar]
33. Hannon H, Atchison W. Omega-conotoxins as experimental tools and therapeutics in pain management. Mar Drugs 2013; 11: 680–699. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34. Lewis RJ, Dutertre S, Vetter I, et al. Conus venom peptide pharmacology. Pharmacol Rev 2012; 64: 259–298. [PubMed] [Google Scholar]
35. Violette A, Biass D, Dutertre S, et al. Large-scale discovery of conopeptides and conoproteins in the injectable venom of a fish-hunting cone snail using a combined proteomic and transcriptomic approach. J Proteomics 2012; 75: 5215–5225. [PubMed] [Google Scholar]
36. McGivern JG. Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain. Neuropsychiatr Dis Treat 2007; 3: 69–85. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
37. Carstens BB, Clark RJ, Daly NL, et al. Engineering of conotoxins for the treatment of pain. Curr Pharm Des 2011; 17: 4242–4253. [PubMed] [Google Scholar]
38. CONCO: the cone snail genome project for health. Available at: http://www.conco.eu/summary.html (2013, accessed 30 April 2013).
39. Heralde FM, 3rd, Imperial J, Bandyopadhyay PK, et al. A rapidly diverging superfamily of peptide toxins in venomous Gemmula species. Toxicon 2008; 51: 890–897. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. Hurst R, Rollema H, Bertrand D. Nicotinic acetylcholine receptors: from basic science to therapeutics. Pharmacol Ther 2013; 137(1): 22–54. [PubMed] [Google Scholar]
41. Leite dos Santos GG, Casais e, Silva LL, Pereira Soares MB, et al. Antinociceptive properties of Micrurus lemniscatus venom. Toxicon 2012; 60: 1005–1012. [PubMed] [Google Scholar]
42. Gutierrez VP, Konno K, Chacur M, et al. Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol 2008; 594: 84–92. [PubMed] [Google Scholar]
43. Nogueira-Neto Fde S, Amorim RL, Brigatte P, et al. The analgesic effect of crotoxin on neuropathic pain is mediated by central muscarinic receptors and 5-lipoxygenase-derived mediators. Pharmacol Biochem Behav 2008; 91: 252–260. [PubMed] [Google Scholar]
44. Vetter I, Davis JL, Rash LD, et al. Venomics: a new paradigm for natural products-based drug discovery. Amino Acids 2011; 40(1): 15–28. [PubMed] [Google Scholar]
45. Clark RJ, Craik DJ. Chapter 3. Engineering cyclic peptide toxins. In: Dane Wittrup K, Verdine GL. (eds) Methods in enzymology: protein engineering for therapeutics, part B, vol. 503, 1st edn. Waltham, MA: Academic Press, 2012, pp. 57–74. [Google Scholar]
46. Ashley GW, Henise J, Reid R, et al. Hydrogel drug delivery system with predictable and tunable drug release and degradation rates. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110: 2318–2323. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47. Jeffery MI. Bioprospecting: access to genetic resources and benefit sharing under the convention on biodiversity and the Bonn Guidelines. SJICL 2002; 6: 747–808. [Google Scholar]
48. Currier RB, Calvete JJ, Sanz L, et al. Unusual stability of messenger RNA in snake venom reveals gene expression dynamics of venom replenishment. PLoS One 2012; 7: e41888. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]