Tóm tắt
Tâm thần phân liệt (schizophrenia) là một rối loạn phát triển thần kinh phức tạp, thường khởi phát ở cuối tuổi vị thành niên hoặc đầu tuổi trưởng thành. Ngoài nền tảng di truyền, yếu tố môi trường, đặc biệt là nhiễm virus trong thai kỳ, đã được chứng minh có vai trò quan trọng. Giả thuyết trung tâm là “kích hoạt miễn dịch của mẹ” (Maternal Immune Activation – MIA), theo đó chính phản ứng miễn dịch của mẹ đối với virus, chứ không phải virus xâm nhập trực tiếp, mới làm gián đoạn quá trình phát triển thần kinh của thai. Các cytokine như IL-6, TNF-α, IL-17A đóng vai trò trung gian, ảnh hưởng đến sự di cư của nơ-ron, hình thành synap và mạch thần kinh. Bằng chứng dịch tễ từ các đợt dịch cúm, nghiên cứu huyết thanh học đối với HSV/CMV, cũng như dữ liệu mô hình động vật đều ủng hộ giả thuyết này. Bài viết tổng hợp chứng cứ hiện có, thảo luận giới hạn và hàm ý lâm sàng.
Giới thiệu
Tâm thần phân liệt được xem như kết quả của sự tương tác giữa yếu tố di truyền và môi trường. Các nghiên cứu di truyền chỉ ra hàng trăm biến thể nguy cơ, song chúng chỉ giải thích một phần nhỏ tính di truyền. Câu hỏi lớn đặt ra là điều gì xảy ra trong giai đoạn phát triển sớm khiến não bộ trở nên nhạy cảm và dễ bùng phát rối loạn nhiều năm sau. Các quan sát dịch tễ cho thấy nhiễm trùng trong thai kỳ, đặc biệt do virus, có thể để lại “dấu ấn sinh học” dài hạn, làm tăng nguy cơ tâm thần phân liệt ở đời con.
Virus và Các Rối Loạn Thần Kinh nhấn mạnh: “Tâm thần phân liệt ngày càng được xem là một rối loạn phát triển thần kinh, trong đó các tổn thương xảy ra trong giai đoạn bào thai dẫn đến những thay đổi bệnh lý chỉ biểu hiện ở tuổi vị thành niên hoặc đầu tuổi trưởng thành”.
Bằng chứng dịch tễ
Một trong những bằng chứng cổ điển đến từ đại dịch cúm A2 năm 1957. Các nghiên cứu đoàn hệ ở châu Âu và châu Á cho thấy trẻ sinh ra từ những bà mẹ nhiễm cúm trong tam cá nguyệt thứ hai có nguy cơ mắc tâm thần phân liệt cao hơn. Tuy vậy, không phải nghiên cứu nào cũng tái lập kết quả, cho thấy yếu tố nguy cơ này có thể phụ thuộc vào thời điểm và cường độ nhiễm.
Ngoài cúm, Herpesviridae cũng được nghiên cứu nhiều. Các phân tích huyết thanh học cho thấy nồng độ kháng thể HSV và CMV cao hơn ở một số bệnh nhân tâm thần phân liệt. Một nghiên cứu phát hiện phơi nhiễm HSV-2 ở mẹ có liên quan đến nguy cơ tăng rối loạn tâm thần ở con.
Các dữ liệu này không chứng minh trực tiếp rằng virus xâm nhập vào não thai, mà gợi ý rằng nhiễm trùng ở mẹ, đặc biệt trong giai đoạn phát triển thần kinh nhạy cảm, có thể để lại dấu ấn kéo dài.
Cơ chế bệnh sinh: Kích hoạt miễn dịch của mẹ
Khung lý thuyết MIA cho rằng chính phản ứng miễn dịch của mẹ mới là trung gian gây hại. Khi người mẹ nhiễm virus, hệ miễn dịch giải phóng hàng loạt cytokine để chống lại tác nhân. Những phân tử này, đặc biệt IL-6, TNF-α, có thể vượt qua hàng rào nhau thai và ảnh hưởng trực tiếp đến não thai.
Virus và Các Rối Loạn Thần Kinh mô tả: “Các phân tử truyền tin của hệ miễn dịch, gọi là cytokine, có thể đi qua hàng rào nhau thai và làm gián đoạn các quá trình phát triển thần kinh quan trọng của thai nhi, chẳng hạn sự di chuyển của tế bào thần kinh và sự hình thành kết nối khớp thần kinh”.
Các nghiên cứu mô hình chuột MIA đã cho kết quả tương đồng: khi chuột mang thai được kích thích miễn dịch bằng poly(I:C) (mô phỏng RNA virus), con sinh ra có bất thường hành vi giống tâm thần phân liệt, như giảm tương tác xã hội, rối loạn nhận thức. Các nghiên cứu tiếp theo chỉ ra IL-6 và IL-17A là các cytokine then chốt trong cơ chế này.
Một khía cạnh quan trọng khác là “mô hình hai tác động” (two-hit model). Tổn thương từ trong bào thai chỉ là tác động thứ nhất, khiến não bộ trở nên dễ tổn thương. Các yếu tố sau sinh như stress, lạm dụng chất hoặc nhiễm trùng khác ở tuổi vị thành niên đóng vai trò tác động thứ hai, kích hoạt khởi phát lâm sàng. Đây là lý do bệnh thường biểu hiện muộn.
Thảo luận
Bằng chứng dịch tễ và thực nghiệm đều ủng hộ giả thuyết MIA, song cũng tồn tại giới hạn. Không phải mọi nghiên cứu dịch cúm đều tìm thấy mối liên hệ rõ ràng. Các nghiên cứu huyết thanh học với HSV và CMV có kết quả không đồng nhất. Ngoài ra, hầu hết dữ liệu dịch tễ mang tính quan sát, chưa chứng minh nhân-quả tuyệt đối.
Tuy nhiên, sự thống nhất giữa mô hình động vật và dữ liệu người là điểm mạnh. Cơ chế trung gian bằng cytokine (IL-6, IL-17A) đã được chứng minh trong nhiều thí nghiệm. Điều này cho thấy nhiễm virus trong thai kỳ không cần xâm nhập trực tiếp vào não thai mà vẫn có thể để lại hệ quả thần kinh lâu dài.
Hàm ý lâm sàng rất quan trọng. Trước hết, phòng ngừa nhiễm virus trong thai kỳ bằng tiêm chủng cúm và phòng ngừa HSV/CMV có thể giảm nguy cơ tâm thần phân liệt. Thứ hai, xác định dấu ấn cytokine bất thường trong thai kỳ có thể giúp sàng lọc nguy cơ. Thứ ba, về dài hạn, nghiên cứu các thuốc điều biến miễn dịch nhắm vào IL-6 hoặc IL-17A có thể mở ra hướng dự phòng thứ cấp.
Kết luận
Tâm thần phân liệt là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa gen và môi trường. Trong số các yếu tố môi trường, nhiễm virus trong thai kỳ nổi lên như một tác nhân khởi phát quan trọng. Cơ chế MIA cho thấy chính phản ứng miễn dịch của mẹ, thông qua cytokine, mới là kẻ phá vỡ tiến trình phát triển thần kinh. Bằng chứng từ dịch tễ, huyết thanh học và mô hình động vật củng cố giả thuyết này. Mặc dù chưa đủ mạnh để khẳng định quan hệ nhân-quả tuyệt đối, dữ liệu hiện có đã đủ để coi phòng ngừa nhiễm virus trong thai kỳ là một chiến lược sức khỏe cộng đồng quan trọng.
Bác sĩ Hoàng Sầm & Hoàng Đôn Hoà.
Tài liệu tham khảo
-
Virus và Các Rối Loạn Thần Kinh, Chương 2: Tâm thần phân liệt, 2023.
-
Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry. 2010;167(3):261–280.
-
Patterson PH. Maternal infection and immune involvement in autism and schizophrenia. Ann Rev Immunol. 2009;27:479–502.
-
Meyer U. Prenatal poly(I:C) exposure and adult psychopathology: a mouse model of schizophrenia. Brain Behav Immun. 2014;38:1–11.
-
Knuesel I et al. Maternal immune activation and abnormal brain development across CNS disorders. Nat Rev Neurol. 2014;10(11):643–660.
