1. Các yếu tố cấu thành để tế bào có thể thực hiện một lệnh theo yêu cầu
– Con đường tín hiệu (signaling pathway): là chuỗi các sự kiện phân tử trong tế bào, giúp truyền tín hiệu từ ngoài màng tế bào (như hormone, yếu tố tăng trưởng) vào bên trong tế bào để tạo ra một phản ứng sinh học cụ thể (như tăng sinh, chết tế bào, di chuyển…). Ví dụ:
- EGF (Epidermal Growth Factor): Yếu tố tăng trưởng biểu bì – là một loại protein kích thích sự phát triển, phân chia và biệt hóa của các tế bào, đặc biệt là tế bào biểu mô.
- EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor): Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì – là một protein nằm trên màng tế bào, có chức năng gắn với EGF để kích hoạt các con đường tín hiệu bên trong tế bào, thúc đẩy tăng sinh tế bào.
– Truyền tín hiệu (signal transduction): có nghĩa là tín hiệu đã được chuyển đổi và truyền từ nơi tiếp nhận (thường là thụ thể màng tế bào) vào trong tế bào, qua nhiều bước trung gian.
– Các proteins tham gia truyền tín hiệu như: Ras, PI3K, Akt, MAPK,..
– Các yếu tố phiên mã – là các proteins có khả năng di chuyển từ tế bào chất (bên ngoài nhân) vào trong nhân, bám vào các vị trí đặc hiệu trên gene (DNA), để kích hoạt hoặc ức chế sự biểu hiện của các proteins khác thông qua quá trình tổng hợp – phiên mã – dịch mã. Yếu tố phiên mã gồm: NF-κB, STAT3, p53, β-catenin, mTOR, JNK, PKC,…
Ví dụ: Một số con đường truyền tín hiệu trong tế bào ức chế quá trình chết, giúp tế bào ung thư tăng sinh, di căn,…
– RAF/MEK/ERK/JNK kiểm soát và điều hòa các gene: c-Jun, c-fos, Myc
– PI3K/Akt/mTOR hoặc PI3K/Akt/NF-kB điều hòa các genes: COX2, IL6,
– JAK/STAT điều hòa các genes: VEGF, …
2. Quá trình tăng sinh)/phát triền (growth) của tế bào
– Sư tăng sinh tế bào (proliferation) là quá trình tế bào phân chia và nhân lên, tạo ra nhiều tế bào con từ một tế bào ban đầu.
Quá trình này diễn ra qua chu kỳ tế bào (cell cycle) – bao gồm các pha:
- G1: Tế bào tăng kích thước, chuẩn bị vật liệu.
- S: Nhân đôi DNA.
- G2: Chuẩn bị phân chia.
- M: Phân chia nhân và tế bào chất → tạo tế bào con.
=> Kết quả: từ 1 tế bào mẹ tạo ra 2 tế bào con giống nhau về mặt di truyền
- Trong mô bình thường: quá trình này giúp tái tạo mô tổn thương, phát triển phôi, thay thế tế bào già và chết, dưới sự kiểm soát rất chặt chẽ.
- Trong ung thư: Các tế bào ung thư nhân lên nhanh và không kiểm soát.
– Sự phát triển (growth) của tế bào là sự tăng kích thước và khối lượng của một tế bào hoặc mô, hoặc của toàn bộ cơ thể. Có hai loại:
- Tăng kích thước tế bào (cell growth)
- Tăng số lượng tế bào (do proliferation) → cũng được coi là một phần của tăng trưởng
=> Kết quả: giúp cơ thể lớn lên hoặc khối u phát triển
3. Quá trình chết của tế bào
– Chết theo chu trình (apoptosis):
- Là quá trình tế bào tự chết có kiểm soát, do có yếu tố nguy hại trong tế bào không thể kiểm soát hoặc sửa chữa được.
- Quá trình chết có thể do yếu tố ngoại sinh – từ bên ngoài (extrinsic apoptosis), liên quan đến các thụ thể gây chết trên màng tế bào như Fas (CD95), TNF. Khi các phân tử tín hiệu cụ thể (Fas và TNF) gắn với các thụ thể, sẽ kích hoạt caspase-8 -> gây chết
- Quá trình gây chết nội sinh – từ bên trong tế bào (intrinsic apoptosis) – không liên quan đến các thụ thể trên màng tế bào.
- Do các căng thẳng quá mức trong tế bào không được giải quyết như DNA bị tổng thương, tăng gốc tự do, thiếu các yếu tố tăng tưởng -> làm ảnh hưởng đến hoạt động của ty thể – nhà máy năng lượng của tế bào.
- Các protein giúp kích hoạt quá trình gây chết (tiền apoptosis hay pro-apoptosis) như Bax và Bak sẽ tăng lên.
- Màng ty thể bị tăng tính thấm, mất kiểm soát sự ra và vào qua màng ty thể -> cytochrome c sẽ từ trong và thoát ra ngoài tế bào chất, sau đó liên kết với Apaf-1, và kích hoạt caspase 9, -3, -7 -> gây chết.
- Các protein ức chế quá trình apoptosis gồm Bcl-2, trong điều trị ung thư cần giảm Bcl-2.
– Chết do hoại tử (necrosis):
- Là các tế bào chết do tổn thương nghiêm trọng do yếu tố bên ngoài như nhiễm trùng, chấn thương, thiếu oxy.
- Tế bào bị vỡ ra đột ngột, giải phóng chất độc -> gây viêm
- Màng tế bào bị phá hủy
- Gây tổn thương cho các tế bào/mô lân cận
4. Quá trình tự thực (autophagy)
– là một quá trình sinh học quan trọng giúp tế bào duy trì sự sống và cân bằng nội môi bằng cách loại bỏ các thành phần hư hỏng hoặc không còn cần thiết. Từ “autophagy” xuất phát từ tiếng Hy Lạp: “auto” nghĩa là tự thân, “phagy” nghĩa là ăn — nghĩa là “tế bào tự ăn chính mình”.
– Khi quá trình tự thực xảy ra quá mức, tế bào không còn khả năng tái tạo và phát triền -> chết
5. Quá trình tạo mạch máu mới (angiogenesis)
– Mạch máu giúp mang theo oxy, dinh dưỡng để nuôi dưỡng các tế bào/mô ở xa, hoặc mới hình thành.
– Các tế bào mạch máu thường là tế bào nội mô, phân chia và mọc ra từ các mạch máu hiện có để hình thành các mạch máu mới.
– Yếu tố kích thích gồm yếu tố tăng trưởng như VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), thông qua thụ thể VEGFR sẽ kích hoạt tế bào nội mô trong các mạch máu hiện tại để bắt đầu quá trình tạo mạch máu mới.
=> Kết quả: Trong ung thư: hình thành mạch máu mới cung cấp các yểu tố cần thiết làm khối u phát triển không kiểm soát.
6. Quá trình chuyển trạng thái từ biểu mô sang trung mô (Epithelial-to-Mesenchymal Transition)
– Tế bào ở trạng thái biểu mô (Epithelial cells):
- Tế bào có hình dạng cụ thể (vuông, chữ nhật, có góc cạnh,…) ở cố định và xếp thành hàng theo một trật tự nhất định trong mô, có liên kết chặt chẽ với nhau -> ít có khả năng tách và di chuyển khỏi vị trí ban đầu.
- Các proteins có tác dụng duy trì hình dạng và bám dính của tế bào gồm: E-cadherin, trong ung thư, proteins này bị giảm và thấp hơn tế bào/mô thường
– Tế bào ở trạng thái trung mô (Mesenchymal cells):
- Tế bào không có hình dạng cụ thể (dẹt, dài, thoi,…) không ở cố định một chỗ, luôn có xu hướng di chuyển và xâm nhập đến một nơi khác.
- Các proteins: N-cadherin, vimentin và fibronectin tăng lên
=> Kết quả: Trong ung thư, tăng EMT là tăng sự di căn, xâm lấn.
Trong điều trị ung thư : cần giảm khả năng chuyển trạng thái EMT để chống di căn, xâm lấn.
7. Quá trình biệt hóa của tế bào gốc (Differentiation)
– Tế bào gốc – có thể hiểu giống như các bào tử vi khuẩn, trạng thái ngủ, và kháng mọi hóa chất, và khó có thể tiêu diệt.
– Biệt hóa là quá trình tế bào gốc phân chia thành các tế bào có chức năng riêng biệt – trạng thái hoạt động -> dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố từ bên ngoài -> dễ tiêu diệt
=> Trong điều trị ung thư: Tăng sự biệt hóa tế bào gốc -> kích hoạt trạng thái hoạt động để thuốc có thể tiêu diệt dễ hơn.
8. Các thuật ngữ khác
– IC50 (inhibition concentration of 50%): nồng độ ức chế hoặc gây chết 50% tế bào
– Mảnh DNA: là các đoạn DNA bị cắt đứt, gãy, phá vỡ cấu trúc dài, hoàn chỉnh ban đầu
– Cytocrome P450 (CYP450): Là một nhóm enzyme trong gan, giúp chuyển hóa thuốc hoặc chất ngoại sinh (xenobiotics) và nội sinh trong cơ thể.
- Chuyển hóa thuốc: chuyển thuốc từ dạng không tan trong nước sang dạng dễ tan hơn, giúp đào thải qua nước tiểu hoặc mật. Hoặc làm thay đổi cấu trúc ban đầu thành một dạng khác (có thể có tác dụng hoặc mất tác dụng so với thuốc ban đầu).
- Chuyển hóa chất độc và hormone: giúp giải độc các hợp chất từ môi trường, thực phẩm, hoặc thuốc. Bên cạnh đó, CYP450 cũng tham gia vào quá trình tổng hợp và chuyển hóa hormone steroid, acid mật, vitamin D,…
– MMP (Matrix Metalloproteinases): là một họ enzyme metalloproteinase của chất nền ngoại bào, có khả năng phá vỡ và tái tạo cấu trúc của mô liên kết như collagen, gelatin, elastin, fibronectin, .v.v. Trong ung thư, MMP giúp tế bào ung thư phá vỡ cấu trúc ngoại bào, giúp xâm nhập vào mô xung quanh và di căn (MMP-2 và -9).
– TIMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases) – ức chế metalloproteinase của mô (ức chế MMP). Trong điều trị ung thư, cần tăng TIMP-1 và -2.
– SubG1: là một nhóm tế bào được phát hiện sau khi được xử lý bằng thuốc, có DNA ít hơn bình thường ở pha G1, do DNA bị phân mảnh -> tăng gây chết tế bào.
– Xenograft (ghép dị loài): Là mô hình cấy ghép tế bào/mô từ loài này sang loài khác. Trong nghiên cứu ung thư, tế bào ung thư của người được cấy ghép vào chuột được ức chế miễn dịch để thử nghiệm tác dụng của thuốc
