E. Những hiểu biết mới về kháng insulin

Kháng insulin ở trong cơ thể: xuất hiện sớm ở gan và mô mỡ và cơ vân dẫn đến giảm ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm thu nạp glucose ở các cơ quan, mô nêu trên, là yếu tố căn bản góp phần làm tăng glucose máu. Kháng insulin ở gan dẫn đến giảm ức chế sản xuất glucose ở gan làm tăng glucose máu. Tăng sản xuất glucose ở gan được thực hiện theo 2 con đường: tăng sản xuất glucose mới và tăng phân hủy glycogen thành glucose. Kháng insulin ở mô ngoại vi còn ảnh hưởng lớn hơn ở gan, vì cơ vân tiếp nhận và tiêu hao từ 75 - 80% glucose tổng, mô mỡ sử dụng 10% tổng số. Khi xuất hiện kháng insulin, glucose không được tiếp nhận, sử dụng nên lượng lưu tồn trong máu tăng.

Kháng insulin tại gan

Kháng insulin đặc biệt mạnh ở những người béo phì và thừa cân mắc ĐTĐ, phần lớn trong số đó là béo tạng. Các tế bào mỡ ở tạng có tỷ lệ phân hủy lipid cao làm cho tăng lượng acid béo tự do vào hệ tuần hoàn. Tăng acid béo tự do đồng thời với tăng triglycerid gây ra rối loạn chuyển hóa lipid, đồng thời tăng nhiễm độc mỡ ở beta tụy.

Kháng insulin ở tế bào: hoạt động của insulin đến chuyển hóa glucose gồm hai bước: 1) Glucose được insulin hoạt hóa gắn vào thụ thể trên màng tế bào; 2) hoạt hóa chuỗi phản ứng phosphoryl hóa, chuyển hóa glucose trong nội bào. Khi đã gắn insulin vào các thụ thể, phức hợp insulin/thụ thể sẽ khởi động chuỗi phản ứng nội bào kích thích các enzym hoạt động để vận chuyển glucose vào chu trình Krebs. Glucose sẽ được chuyển hóa dưới sự kiểm soát của insulin thông qua hàng loạt các enzyme: enzyme Hexokinase - xúc tác; Glycogen synthase - kiểm tra tổng hợp glucose; Phosphofructokinase PFK - điều hòa phân hủy glycogen; Pyruvate dehydrogenase PDH - điều hòa oxy hóa glucose.

Kháng insulin ở tế bào thể hiện qua độ nhạy của insulin với các thụ thể của nó trên màng tế bào. Độ nhạy cảm của các thụ thể với insulin phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là nồng độ các acid béo. Giảm gắn insulin với thụ thể dẫn đến giảm lượng insulin phát huy tác dụng hay nói cách khác đó là cách gián tiếp tăng đường máu. Sự bất thường tại điểm gắn do có biến đổi về cấu trúc các gen điều hòa tổng hợp insulin và các thụ thể đặc hiệu của insulin. Sự tăng đường máu cũng gây ra những thay đổi của các thụ thể ở màng các tế bào, gọi là kháng insulin do rối loạn tiếp nhận. Ngoài ra, tự kháng thể chống thụ thể cũng làm cho insulin không thực hiện được hoạt tính của mình.

Kháng insulin ở giai đoạn hậu thụ thể liên quan đến sự hoạt hóa enzyme tyrosin kinase trên chuỗi beta. Sự hoạt hóa này bị suy giảm dẫn đến khả năng chuyên chở các glucose bị giảm theo. Ngoài ra còn có vai trò của các chất chuyên chở glucose nội bào.

Một số yếu tố chủ yếu tham gia vào quá trình gây kháng insulin: Các axid béo tự do đã được biết đến như một nhân tố chủ yếu thúc đẩy việc làm mất tính nhạy cảm của insulin đối với ĐTĐ-2. Tiền đề rằng việc tăng tập trung trong nội bào các chất chuyển hóa axid béo làm hoạt hóa cascade của Serine kinase và theo đó làm hư hại phần cuối của tín hiệu insulin đến thụ thể. Ngoài ra, tổ hợp  của các hormone Adipokin được phóng thích ra từ các mô mỡ cũng điều chỉnh đáp ứng của các mô đối với insulin. Trong số các phân tử tham gia quá trình xử lý tiếp nhận của nội bào với tín hiệu của insulin thì chất nền thụ cảm insulin 2,  protein kinase B và nhân tố phiên mã forkhead Foxo 1 đã được ghi nhận. Chúng được chú ý đến vì đã có bằng chứng trong các thí nghiệm trên cơ thể sống cho thấy sự rối loạn chức năng của các protein này gây ra kháng insulin. Các công trình nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng việc phosphoryl hóa protein kinase Cε không phụ thuộc phosphoinositide dependent - kinase 1 làm giảm biểu hiện gen của thụ cảm insulin. Ngoài ra, sự rối loạn chức năng của ty thể cũng làm khởi phát sự hoạt hóa  một số serine kinase và do đó làm yếu đi sự tải nạp tín hiệu insulin. Các chất tham gia ức chế tín hiệu của insulin gồm các acid béo tự do (FFA), các yếu tố hoại tử khối u - TNF-α, các interleukin-6 ( IL6), resistin.

Acid béo tự do: người bình thường Acid béo tự do ức chế sự tiếp nhận glucose được insulin hoạt hóa, gây kháng insulin, nhất là ở ngoại vi. Truyền lipid cho người bình thường nghĩa là gây nhiễm độc lipid máu kéo theo rối loạn bài tiết insulin. Người ĐTĐ-2, tế bào beta đã bị tổn thương nên acid béo tự do không chỉ làm tăng glucose tân tạo mà cả glucose nội sinh. Acid béo làm chậm cả 3 quá trình: thu nhận, tổng hợp glycogen, phân hủy glucose. Các nhà nghiên cứu cho rằng acid béo tự do gây đề kháng insulin bằng các con đường sau: hoạt hóa hexosamin; ức chế gen điều hòa GLUT-4 của tế bào; thay đổi tính thấm của tế bào do đó làm thay đổi nhạy cảm thụ thể của insulin trên màng; ức chế hoạt tính của Phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3K); và hoạt tính của chất nền thụ cảm insulin 1 ( IRS-1); tăng hoạt hóa các Protein - cytokin tiền viêm; chất chuyển hóa lipid; từ đó làm rối loạn tín hiệu insulin đầu cuối hoặc giảm độ nhạy ở mô đích.

Yếu tố hoại tử u anpha - TNF-α: làm tăng hormone glucorticoid và epinephrin là các hormone gây đề kháng insulin. TNF-α cũng làm tăng nồng độ acid béo tự do, một cách gián tiếp gây ra đề kháng insulin: tại mô mỡ TNF-α làm giảm hoạt tính xúc tác nội tại của thụ thể insulin; giảm truyền tín hiệu insulin bằng việc làm giảm phosphoryl hóa tyrosin của cơ chất IRS-1 theo đó làm tăng phosphoryl hóa IRS-1 ở phần chứa serin; TNF-α làm tăng ceramid, một chất tạo đề kháng insulin; tại gan TNF-α ức chế truyền tin của thụ  cảm insulin (IR) bằng kích thích phosphoryl hóa cơ chất của thụ cảm insulin 1 ( IRS-1) và cơ chất của thụ cảm insulin 2 ( IRS-2); tại cơ vân, TNF-α trực tiếp ức chế hoạt động của thụ cảm insulin và hoạt động của chuyển vận glucose 4 (GLUT-4).

Interleukin-6 (IL-6) và resistin: Là các hormon do mô mỡ tiết ra, kích thích tạo triglycerid mà triglycerol khi chúng tăng cao trong mô gây đề kháng insusulin.

Doctor SAMAN
TS. Đỗ Văn Lộc & BS. Hoàng Sầm