Tế bào gốc ung thư (CSC): mục tiêu điều trị số một.

Lời bạt: Tài liệu được gạn lọc, tối giản từ hơn 800 trang tư liệu; các bảng biểu, kết quả thí nghiệm, các minh chứng, các tác giả đã bị lược bỏ. Người lược dịch không chuyên ngành y sinh học phân tử và chuyên ngành ung thư nên chắc chắn trong quá trình giản lược, tạo tác có nhiều sai sót. Kính mong người đọc thông cảm và nếu có thể xin đính chính giúp theo Zalo 0977356913. Cảm ơn nhiều.

Người lược dịch và tạo tác: Bác sỹ Hoàng Sầm. Email:hoangsam.yhocbandia@gmail.com

Tế bào gốc ung thư (CSC – cancer stem cell) là một quần thể thiểu số tế bào trong khối u, tuy vậy nó là 1) linh hồn của khối; và 2) sở hữu kĩ năng khởi tạo khối u ban đầu; 3) tạo ra bản sao của chính nó với đặc tính ưu việt hơn; 4) cải lão hoàn đồng bằng cách luôn đổi mới để bất tử; 5) không biệt hóa; 6) khả năng “né” xạ trị, hóa trị, miễn dịch và các trị liệu khác; 7) khả năng nảy nở tạo ra những thế hệ tế bào ung thư mới với đặc tính thích nghi cao hơn; 8) nguồn gốc của mọi di căn.

Có lẽ đặc tính quan trọng và hữu ích nhất của tế bào gốc là khả năng tự đổi mới; đặc tính này có điểm tương đồng nổi bật giữa tế bào gốc bình thường và tế bào gốc ung thư; khối u thường bắt nguồn từ sự biến đổi bất thường của tế bào gốc bình thường để trở thành một CSC.

Tế bào gốc ung thư tự biến đổi

Sinh học tế bào gốc sinh lý bình thường khi trưởng thành, ngoài nơi cơ quan nguyên ủy vẫn có 1 tỷ lệ nhỏ tồn tại trong hệ thống máu ngoại vi. Những tế bào gốc bình thường này đã mở đường cho sự phân lập, biệt hóa theo phân tầng từ tế bào gốc vạn năng - tế bào toàn năng - đa năng - tế bào đa năng cảm ứng địa phương. Đó là sự biệt hóa theo quy luật sinh tồn cơ thể, nó đặt nền móng vững chắc cho y học tái tạo.

Một khi có một tế bào gốc bình thường khi đột biến trở thành tế bào gốc ung thư (CSC) thì nó “tự tái tạo bản thân, tự đổi mới không giới hạn và “bất tử” vì không “biệt hóa”, tức là có sinh ra rồi “không chết đi”, phát triển không kiểm soát được số lượng, chất lượng đó chính là mầm họa ung thư. CSC sở hữu một số đặc tính sau đây:

• Khả năng tạo tân mạch để dinh dưỡng, phát triển và phát tán đi xa tế bào gốc của chính nó tạo ra, để rồi tạo ra nhưng khối u mới;
• Khả năng ức chế những tế bào lân cận không đồng dạng đồng thuận trong hệ thống phát triển
• Ngoài khả năng thành mạch máu mới, CSC còn bắt chước phương thức vận mạch; và/ khác: tình trạng thiếu oxy thúc đẩy hình thành tân mạch, di căn có thể coi là 1 mục tiêu điều trị bằng oxy tăng áp.
• CSC cấy ghép ngoại lai / dị lai (cấy ghép xenograft) từ người sang chuột suy giảm miễn dịch, tỷ lệ hình thành khối u mới mức độ thành công cao, trong khi tế bào ung thư thông thường không có khả năng này.

Nếu bổ sung các chất ức chế sự hình thành mạch vào nuôi cấy tế bào khối u ác tính trong ống nghiệm đã được chứng minh là không ảnh hưởng đến sự hình thành tân mạch. Chứng tỏ cơ chế sinh tồn của chúng chúng ta chưa hiểu.

Yếu tố gọi là P-glycoprotein ABCB5 là một protein bao quanh màng sinh chất ở người được mã hóa bởi gen ABCB5. ABCB5 là gene phụ trách sản xuất chất vận chuyển ABC và là thành viên gia đình P-glycoprotein biểu hiện chủ yếu ở sinh lý da và khối u ác tính ở người. Ức chế ABCB5 cho thấy liên quan rõ ràng đến việc loại bỏ CSC. Ở đây xuất hiện mục tiêu điều trị ABCB5 và dựa trên MAb và shRNA có thể tỏ ra đặc biệt hữu ích trong vấn đề này vì mức độ đặc hiệu với mục tiêu cao của chúng.

Bằng chứng thực nghiệm trên một số khối u ác tính ở người bằng việc ức chế làm im lặng gen ABCB5 qua trung gian siRNA, ức chế qua trung gian mAb của CSC đã cho thấy tình trạng kháng hóa trị và xạ trị giảm rõ rệt - thể hiện một chiến lược điều trị theo hướng CSC đầy hứa hẹn.

Người ta khảo sát u ác ở thần kinh đệm thấy ức chế chất sirtuin 1 (SIRT1-gene này còn gọi là gene trường thọ) thì đảo ngược được khả năng kháng xạ trị của CSC u thần kinh đệm đối với xạ trị. 

Thông qua điều chỉnh tín hiệu Notch cho việc điều chỉnh hàm lượng gốc tự do trong trường hợp kháng phóng xạ của CSC thể hiện một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để cuối cùng tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ khối u và ngăn ngừa ung thư tái phát. Cá nhân tôi cho rằng mục tiêu này có thể hiện thực hóa bằng những chất “nhặt rác” mạnh mẽ như Glutathione, crattoxylon prunifolium, muối urat ...

Tế bào gốc ung thư không biệt hóa nên “có sinh không diệt”, nếu biệt hóa được chúng thì sự tồn tại của CSC sẽ không còn là “bất tận” nữa. Để biệt hóa cần kích hoạt các đường truyền tín hiệu riêng biệt, như các tầng tín hiệu do morphogen điều khiển; thay đổi cấu hình biểu hiện gen bằng cách sử dụng microRNA ; ref.96; và liệu pháp biệt hóa biểu sinh. Gọi chung là liệu pháp biệt hóa CSC. Các chất ức chế DNA methyltransferase và/hoặc histone deacetylase đã được chứng minh là tạo ra sự biệt hóa CSC

Các kết quả liên quan đến liệu pháp biệt hóa cho thấy rằng các phương pháp nhắm mục tiêu CSC này hứa hẹn sẽ cải thiện các hình thức trị liệu ung thư hiện có.

Các kiểu hình và cơ chế đặc hiệu của CSC liên quan đến các chức năng về độc tính khối u, tiến triển ung thư và kháng trị liệu đã được xác định. Những kết quả này chỉ ra rằng các CSC có thể góp phần lớn vào sự thất bại của các liệu pháp hiện có trong việc loại bỏ các khối u ác tính một cách nhất quán. 

Do đó, CSC đại diện cho các mục tiêu điều trị mới vì các thí nghiệm đã củng cố cơ sở hợp lý để phát triển các trị liệu nhắm mục tiêu CSC bổ sung, phối hợp cho các liệu pháp điều trị ung thư thông thường.

CSC tự đổi mới liên tục, vì sự đổi mới này khiến cho các quần thể tế bào sinh ra từ “cha mẹ” nó sẽ sinh ra “những dòng con” cũng không giống nhau về kiểu gene và kiểu hình. Thành ra, ngay chính trong một khối u các tế bào trong đó cũng khác nhau; trong cùng cơ thể, cùng nguồn là 2 khối ung thư gan chẳng hạn xét về tế bào gene, hình cũng khác nhau. Một khối u là một quần thể tế bào không đồng nhất, chứa các tế bào ung thư đã biến đổi, các tế bào hỗ trợ và các tế bào thâm nhiễm khối u. Tính không đồng nhất trong khối u này được tăng cường hơn nữa bởi sự biến đổi dòng tiến hóa vô tính và ảnh hưởng của môi trường vi mô lên các tế bào ung thư, những tế bào này cũng không đại diện cho một tập hợp các tế bào đồng nhất. Đây là một tình trạng nhiễu loạn di truyền điển hình. Vì tính không đặc hiệu tế bào ung thư nên thuốc cũng khó có loại đặc hiệu cho nó.

Khối u là một hệ sinh thái phức tạp chứa các tế bào khối u không giống nhau và các loại tế bào khác, chẳng hạn như tế bào nội mô, tế bào miễn dịch xâm nhập, tế bào mô đệm cũng như một mạng lưới phức tạp của ma trận ngoại bào (ECM). Sự khác biệt về không gian trong môi trường vi mô khối u, sự không đồng nhất của cả khối u “như 1 nồi lẩu thập cẩm” chúng vừa hỗ trợ nhau, vừa ăn thịt nhau, giành giật “miếng ăn” của nhau và môi trường vi mô sẽ quyết định sự sống/chết hoặc khả năng thích ứng của khối u. Theo đó có khả năng tính chất của môi trường vi mô là “cơ hội” quan trọng trong thành công điều trị.

Về điều trị đích: Ung thư tuyến giáp, dù di căn đi tới đâu nó vẫn có ái lực với iode thì khi đó dùng phóng xạ iode 131 mới có thể gọi được là điều trị đích. Giống như ung thư vú, buồng trứng, tử cung, cổ tử cung, phần phụ khác, luôn “kị” estrogen nên ức chế men aromatase được coi là điều trị đích. Còn những điều trị gọi là đích khác hiện nay: can thiệp sâu vào NF-κB, TNF-α, phá hủy ống tubulin, bắt giữ tế bào theo chu kì ... đều không hiệu quả. Một mũi tên đặc hiệu chỉ diệt một mục tiêu trong mới hỗn độn với hằng nhiều chục mục tiêu, việc không kháng trị mới là chuyện lạ.

Ung thư tái phát, ung thư di căn, ung thư kháng trị, ung thư phát triển nhanh hay chậm ... đều do hoạt động của tế bào gốc ung thư. Điều trị bệnh ung thư nhất thiết phải giết hết tế bào gốc của nó và ngăn chặn hình thành CSC mới. Thật không may, quy luật sinh tồn của CSC là không theo quy luật nào cả, mọi sự đều ngẫu nhiên, lẫn lộn, thuận nghịch, đảo điên, xoay vần ... việc tuyển, tinh chế CSC bằng cách đánh dấu bằng các tế bào CD133, CD44, CD166, CD24 và ALDH1 là hữu ích nhưng còn nhiều khó khăn, theo dõi bằng chụp MRI hoặc PET (chụp phát xạ) chỉ là gián tiếp. Theo đó nghiên cứu cách giết tiệt bọn chúng cũng gặp không ít trở ngại, bởi chưa hiểu chúng 1 cách đầy đủ.

Không ngoa nếu ví von rằng mỗi tổ mối là 1 khối u ung thư, thì mối chúa chính là tế bào gốc ung thư, là hạt giống di căn tạo ra các thế hệ mối thợ, mối bảo vệ, mối hậu cần, mối đực ... đều biệt hóa và có vòng đời tuổi thọ xác định, riêng mối chúa thì “bất tử” luôn đổi mới, di căn và sản sinh ra những mối chúa mới và thế hệ mối thợ mới ... với những đặc tính mới tồn tại mạnh hơn.

Tính không đồng nhất với sự tự đổi mới liên tục tạo ra 1 khối u không đồng nhất, không đặc trưng tế bào. Để đối phó với 1 đống hỗn độn, không tiêu chuẩn không thể dùng 1 phương pháp đặc hiệu hay 1 thuốc đặc trưng; theo cá nhân tôi, để điều trị một tập hợp “nhão” không đồng nhất, không đặc trưng, nhiều mục tiêu thì cũng phải dùng thuốc theo phương thức thuốc, xạ trị, hóa trị, hóa hợp chất thiên nhiên ... như tập hợp “nhão” không đồng nhất, không đặc trưng, tấn công cùng lúc nhiều mục tiêu.

Cơ chế điều trị từng đợt ngắn, giữa mỗi đợt ngắn có 1 khoảng nghỉ dài, theo đó trong khoảng nghỉ chính là cơ hội cho CSC tự đổi mới bản thân sinh ra những thế hệ “mẹ mới”, “con mới” với năng lực “né hóa”, “né xạ”, “lẩn tránh trị liệu”, thoát khỏi các can thiệp dễ dàng hơn khiến hiệu quả điều trị thấp hơn. Do vậy, trong điều trị cá nhân tôi thấy cần theo khẩu hiệu: không dừng, không nghỉ, không giảm liều trong tối thiểu 36 tháng. Áp dụng phương châm nay tôi đã có ít nhiều thành công với những bệnh nhân khỏe mạnh 4 năm hoặc trên 5 năm. Ca chữa cho Ông NĐS, xã Bục bố, huyện Pắc nặm, tỉnh Bắc kạn là 1 ví dụ cho sự can thiệp theo hướng đa thảo dược.

Vai trò của môi trường vi mô là cơ sở của tế bào CSC tồn tại, sản sinh và cũng là nơi can thiệp của điều trị để xác định số phận và hành vi của các tế bào khi thay đổi bằng 3 mũi nhọn phối hợp: xạ trị, hóa trị và sự can thiệp đa dạng của hợp chất thiên nhiên. Trong đó xạ trị và hóa trị theo liệu trình ngắn, hóa hợp chất thiên nhiên khống chế tế bào gốc ung thư trong chương trình kéo dài, không ngưng, không nghỉ, không giảm liều đến khi khối u bị triệt tiêu đến tận gốc.

Việc nắm bắt được các thành phần của môi trường vi mô trong mô hình này được coi là yếu tố quyết định tỷ lệ thành công của các loại thuốc mới trong ung thư. Các can thiệp thuốc sẽ thay đổi môi trường vi mô nội khối theo ý đồ của các nhà nghiên cứu và các nhà lâm sàng học. Tạo được môi trường hóa chất vi nội khối bất lợi cho sự sống của CSC tin là trị liệu có cơ hội thành công lớn. Đáng tiếc thành phần mô trường vi mô lại đang là “lỗ hổng hiểu biết” của các nhà nghiên cứu.

Các tế bào gốc ung thư & tế bào ung thư đều biểu hiện chất vận chuyển chất ATP (ABC – Adenosintriphotphate – nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào) ở mức độ cao. Mức độ vận chuyển chất ATP càng cao khả năng kháng thuốc, kháng trị càng mạnh – ngăn chặn yếu huyệt này là cơ hội của các nhà khoa học lâm sàng, khi đó các phương pháp điều trị ung thư kết hợp nhắm vào tế bào gốc ung thư và tế bào không phải tế bào gốc có thể có được hiệu quả tăng lên. Các nỗ lực nhắm mục tiêu vào con đường Hedgehog/Patched, quan trọng đối với sự phát triển và biệt hóa của phôi, và chất vận chuyển thuốc ABCG2 đã được quan tâm.

Nhiều hóa trị xạ liệu hiện đang được sử dụng nhắm vào các tế bào tăng sinh nhanh chóng của khối u nhưng không loại bỏ được các CSC kháng thuốc nội tại, do đó vô tình dẫn đến việc mở rộng, di căn nhóm CSC và / hoặc hình thành các cụm CSC kháng thuốc mới. Theo đó, Creighton và cộng sự chứng minh rằng quần thể tế bào ung thư vú còn sót lại ở bệnh nhân sau điều trị, biểu hiện gen có đặc điểm kết hợp khởi phát và những đặc tính biểu sinh mới có khả năng vượt qua trị liệu bệnh ung thư vú ở chu kỳ điều trị sau.

Những phát hiện đặc điểm sau xạ trị, hóa trị EMT (chuyển đổi tế bào biểu mô – thành trung mô) khả năng di chuyển của CSC được tăng cường, tăng kháng thuốc và di căn mạnh hơn cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu kiểu hình EMT/CSC có thể hứa hẹn điều trị đáng kể. Trong một nghiên cứu chuyên đề, Gupta và các đồng nghiệp đã thực hiện sàng lọc hóa chất thông lượng cao để xác định các tác nhân có độc tính chọn lọc đối với CSC do EMT tạo ra. Do đó, họ đã xác định được salinomycin, một ionophore kali làm giảm CD44;  CD24 cản trở sự hình thành CSC ở động vật có vú. Đáng chú ý, tiền xử lý các CSC có nguồn gốc từ EMT bằng salinomycin trong ống nghiệm đã làm giảm khả năng khởi phát khối u và di căn phổi ở chuột NOD/SCID.

Thuốc chống tiểu đường metformin, từ lâu đã được công nhận về tác dụng có lợi của nó đối với bệnh ung thư vú, gần đây đã được chứng minh là có khả năng tiêu diệt có chọn lọc các CSC vú trong ống nghiệm và trong cơ thể người. Hơn nữa, sự kết hợp giữa metformin và tác nhân gây tổn hại DNA là doxorubicin làm giảm khối lượng khối u và ngăn ngừa tái phát hiệu quả hơn so với chỉ dùng riêng từng loại thuốc trong mô hình chuột ghép xenograft. Quần thể tế bào còn sót lại được phục hồi từ các khối u này sau khi điều trị kết hợp không có CSC chứng tỏ rằng khả năng điều trị của metformin - trong bối cảnh điều trị doxorubicin - có liên quan đến khả năng tiêu diệt CSC của nó. Thật thú vị, một nghiên cứu độc lập đã chứng minh rằng điều trị bằng metformin làm giảm biểu hiện của các chất điều chỉnh EMT ZEB1, TWIST1, SNAI2 (Slug) và TGFβ, làm giảm tỷ lệ CD44 ⁺ CD24 ^- và cản trở sự hình thành thể cầu của động vật có vú.

Những phát hiện gần đây xác nhận thêm rằng đơn trị liệu có thể làm trầm trọng thêm khối u tái phát, vì điều trị doxorubicin thực sự đã thúc đẩy sự di căn của tế bào 4T1 ở chuột và MDA-MB-231 ở người, đồng thời với việc kích hoạt tín hiệu TGFβ (1 yếu tố tăng trưởng mô). Tuy nhiên, điều quan trọng là sự kết hợp của doxorubicin với chất ức chế kinase thụ thể TGFβ loại I đã ngăn chặn sự phát triển của khối u vú và di căn phổi trong các mô hình xenograft. Cùng với những phát hiện lâm sàng quan trọng của Creighton và cộng sự, những nghiên cứu này nhấn mạnh sự cần thiết phải kết hợp đa liệu pháp hóa trị, xạ trị, nội tiết, miễn dịch và thảo mộc ... thuốc nhắm đến khả năng tự đổi mới, kháng thuốc của CSC. Trong đó, hóa, xạ trị có thể theo từng đợt còn miễn dịch nội tiết thảo mộc cần duy trì kéo dài.

Đường PI3K/Akt đóng một vai trò then chốt trong việc điều hòa tế bào gốc ung thư vú. Thật vậy, chất ức chế Akt perifosine đã được chứng minh là có thể nhắm mục tiêu hiệu quả vào quần thể tế bào gốc ung thư vú trong xenograft khối u vú. Một số chất ức chế chọn lọc PI3K và Akt hiện đang được đưa vào thử nghiệm lâm sàng cho phép đánh giá trực tiếp tác động của các chất này đối với tế bào gốc ung thư vú. Hiện nay Viện y học bản địa Việt Nam cũng đang làm thử nghiệm này có phối hợp chế độ ăn Nấm mỡ, tinh hoàn gà trống, chè shan tuyết và bài thuốc ức chế PI3K/Akt.

Môi trường vi mô xung quanh tế bào gốc được gọi là “hốc tế bào gốc”. Trong các khối u, hốc này chứa nhiều yếu tố tế bào bao gồm tế bào viêm, nguyên bào sợi, tế bào nội mô và tế bào gốc trung mô. Các tương tác lặp đi lặp lại giữa các tế bào gốc khối u, thế hệ con khác biệt của chúng và môi trường vi mô điều chỉnh chức năng tế bào thông qua các tương tác cận tiết. Một số tương tác này liên quan đến các lộ trình truyền tín hiệu được mô tả trong. Các lộ trình tự phục hồi nhắm mục tiêu ung thư vú, bao gồm Wnt, Notch (tín hiệu biệt hóa tế bào) và Hedgehog. Ngoài ra, có thể tương tác với tế bào gốc ung thư thông qua các vòng cytokine. Tế bào gốc trung mô có thể được lấy từ lỗ thoát mô vú bình thường hoặc có thể đã được tuyển dụng từ tủy xương. Một số cytokine gây viêm, bao gồm cả interleukin IL-6 và IL-8 được chứng minh là chất điều chỉnh quá trình tự đổi mới của tế bào gốc ung thư vú trong các mô hình in vitro và cấy tế bào ngoại lai / dị lai - xenograft. Ngoài ra, độc tính tế bào do hóa trị liệu gây ra có thể dẫn đến tăng sản xuất IL-8 cục bộ, điều này có thể góp phần làm tăng quần thể tế bào gốc ung thư sau hóa trị. Nồng độ IL-6 và IL-8 trong huyết thanh ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển có liên quan đến sự phát triển di căn và kết quả xấu. Có báo cáo rằng nồng độ các dấu hiệu viêm mãn tính trong huyết thanh tăng lên, chẳng hạn như protein phản ứng C (CRP) và β-amyloid, có liên quan đến tái phát ở phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn đầu. Do nồng độ IL-6 và IL-8 trong huyết thanh có tương quan với CRP, tác dụng của các cytokine gây viêm này đối với tế bào gốc ung thư vú có thể góp phần vào các quan sát lâm sàng này. Những nghiên cứu này cho thấy rằng các vòng lặp cytokine đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các tế bào gốc ung thư trong hốc tế bào gốc ung thư và việc phát triển các chiến lược can thiệp vào các vòng lặp này có thể cung cấp một chiến lược mới để nhắm mục tiêu vào các quần thể tế bào gốc ung thư. Thật thú vị, các tác nhân như statin, có tác dụng chống viêm, đã được báo cáo là làm giảm nguy cơ ung thư vú. Statin làm giảm mức độ của các cytokine gây viêm, được phản ánh bởi mức độ CRP thấp hơn. Gần đây cũng có báo cáo rằng các kháng thể đối với thụ thể IL-8 CXCR1 hoặc repertaxin ức chế CXCR1/CXCR2 phân tử nhỏ có thể nhắm mục tiêu các tế bào gốc ung thư vú trong các mô hình xenograft ức chế sự phát triển và di căn của khối u. Repertaxin được phát triển để ngăn ngừa thải ghép và đã được báo cáo là tương đối không độc trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I. Ngoài ra, các kháng thể đơn dòng nhắm vào IL-6 hoặc thụ thể của nó hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh đa u tủy. 

Như vậy xét nghiệm CRP có thể là 1 chỉ báo có tính chất tiên lượng về khả năng tái phát và di căn từ hốc tế bào, còn nồng độ IL-6 và IL-8 chính là một mục tiêu điều trị chiến lược. Theo đó, Xét nghiệm CPR (protein C) có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tái phát. Sự gia tăng đáng kể tỷ lệ CPR với việc bổ sung các tác nhân nhắm mục tiêu HER2 (thụ thể tăng trưởng biểu bì loại 2) trong ung thư vú dương tính với HER2 hỗ trợ cho khái niệm này. 

Phần lớn các tác nhân hóa trị liệu ung thư đã được phát triển nhờ khả năng gây thoái triển khối u. Hiệu quả của các tác nhân này trong các thử nghiệm lâm sàng đã được đánh giá trên cơ sở RECIST - Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u rắn - phản ánh kích thước khối u qua hình ảnh chụp X quang là sự giảm thể tích quần thể chung, nó không phản ánh sự suy thoái các CSC, đôi khi việc điều trị còn thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u. 

Điều này có thể giải thích tại sao, trong nhiều khối u ác tính bao gồm cả ung thư vú, sự teo nhỏ của khối u không tỷ lệ thuận với tỷ lệ sống sót của bệnh nhân. Chỉ khi xác định được tế bào gốc ung thư vú còn nhiều hay ít thì mới có thể đánh giá trực tiếp hiệu quả điều trị đối với quần thể tế bào này. Nhưng sàng lọc thu thập CSC vú trong các tế bào ung thư thường là khó khăn. Những xét nghiệm được phê duyệt và thừa nhận như Veridex, Raritan, NJ có thể nói là rất phức tạp.

Nhắm mục tiêu điều trị vào cả tế bào ung thư và tế bào gốc ung thư với sự kết hợp hóa trị, xạ trị và các chất ức chế, ức chế nội tiết, hạn chế, bất hoạt CSC từ thảo mộc với nhiều đích can thiệp được cho là sự phối hợp khả thi. Việc sử dụng kết hợp nhiều tác nhân nhắm nhiều mục tiêu, nhiều tác nhân nhắm vào 1 mục tiêu có thể loại bỏ quần thể tế bào này một cách hy vọng hiệu quả. 

Ví dụ: Phần lớn các bệnh ung thư gan được chồng lên trên nền viêm gan mãn tính và xơ gan. Do đó, có thể khó phân biệt giữa di căn trong gan qua tĩnh mạch cửa hoặc gan và sự phát triển đa trung tâm của ung thư gan trong nền tiền ung thư. Tuy nhiên, có một số trường hợp ung thư gan trong đó ung thư tái phát ở gan hoặc di căn đến phổi và xương vài năm sau khi cắt gan triệt để hoặc ghép gan. Điều này cho thấy rằng một số tế bào ung thư phát triển chậm cũng tồn tại trong ung thư gan nhưng chúng có thể không ở trạng thái ngủ sâu như CSC ung thư vú. Do đó, việc kết hợp chất ức chế CD13 bằng ubenimex (bestatin) cùng với liệu pháp hóa trị/xạ trị /hóa chất thiên nhiên đã có hiệu quả được ghi nhận trong điều trị ung thư gan.

Có những trường hợp cắt ghép gan sạch sẽ, sau đó hóa trị, tưởng chừng như đã triệt căn, các xét nghiệm không còn thấy tế bào ung thư nữa, các maker (-). Thế nhưng 5-10 năm sau bỗng dưng lại tái phát. Do đó, việc xác định và mô tả đặc điểm của các CSC không hoạt động (ngủ sâu) hoặc phát triển chậm (ngủ nông) là rất quan trọng để phát triển các phương pháp trị liệu mới.

Tác dụng ức chế ubenimex với CD13 đối với sự tăng sinh tế bào trong HuH7 đã được đánh giá. Sự tăng sinh tế bào bị ức chế theo cách phụ thuộc vào nồng độ sau 72 giờ tiếp xúc với kháng thể trung hòa CD13. Ở nồng độ 10 và 20 μg/ml của kháng thể trung hòa CD13, sự tăng sinh tế bào bị ức chế khoảng 80% sau 24 giờ và 95% sau 72 giờ. Thử nghiệm quá trình chết theo chương trình cho thấy cả kháng thể trung hòa CD13 và chất ức chế CD13 ubenimex gây ra quá trình chết theo chương trình ở cả HuH7 và PLC/PRF/5 sau 24 giờ. Kháng thể CD13 đã được chứng minh là đặc hiệu với người và có chức năng như một kháng thể trung hòa. Đây có thể coi là một mục tiêu có ý nghĩa. Mặc dù khả năng kháng đa thuốc nhưng nếu kết hợp giữa DXR ngưng vận chuyển ABC và ubenimex ức chế CD13 vẫn ưu việt hơn khi không phối hợp.

Các khối u và ngay trong cùng 1 khối u chúng không đồng nhất về mặt tế bào và phân tử, với các tập hợp con của các tế bào ung thư không giống tế bào gốc (CSC). Chuyển từ biểu mô sang trung mô (EMT) được điều chỉnh bởi một loạt các cytokine và các yếu tố tăng trưởng TGF -β, trong quá trình phát triển khối u ác tính. Cảm ứng EMT trong các tế bào ung thư dẫn đến các đặc tính xâm lấn và di căn, góp phần gây kháng thuốc. 

Kể từ 1994, CSC đã được quan tâm sâu sắc quá trình ung thư biểu mô có thể trải qua EMT thành tế bào trung mô và các đường truyền tín hiệu tạo ra các tế bào này, các cơ chế nội tại của tế bào cùng với vai trò của môi trường vi mô khối u. Từ đó đề xuất các cách sử dụng kiến ​​thức hiện tại về sinh học phức tạp của CSC để thiết kế các liệu pháp mới nhằm loại bỏ chúng.

CSC đã điều khiển một số cơ chế kháng hóa học nhờ sự năng động trong bộ gen gây ra ung thư như: chất vận chuyển ABC, hoạt động của aldehyde dehydrogenase (ALDH), kháng hóa chất liên quan đến tế bào B lymphoma-2 (BCL2), phản ứng phá hủy DNA tăng cường và kích hoạt các đường truyền tín hiệu chính. Một quần thể tế bào càng không đồng nhất chúng càng năng động và khả năng kháng trị càng mạnh vì các phần của khối u đáp ứng thuốc sẽ khác nhau.

Hoạt động ALDH càng mạnh dường như tạo ra khả năng kháng hóa hóa trị liệu cũng tăng lên. ALDH1 là một enzyme tế bào oxy hóa aldehyde và chuyển chúng thành axit cacboxylic. Ngoài ALDH1, còn có 16 dạng đồng phân khác của ALDH trong cơ thể con người cũng định vị ở ty thể ngoài tế bào chất. Trong khi các dạng đồng phân khác nhau được biểu hiện khắp cơ thể, thận và gan đã được quan sát là biểu hiện mức ALDH cao nhất. Ở chức năng gan bình thường, ALDH1 hoạt động như một dehydrogenase ở võng mạc tế bào chuyển đổi không thể đảo ngược retinol (vitamin A) thành axit retinoic. Tầm quan trọng của axit retinoic trong quá trình phát triển phôi và biệt hóa tế bào gốc/tế bào tiền thân đã dẫn đến việc xác định mức độ biểu hiện cao của ALDH trong các tế bào tiền thân tạo máu nguyên thủy cũng như trong các tế bào gốc thần kinh đa tiềm năng của phôi thai.

Kháng hóa trị CSC có vai trò của protein tế bào B lymphoma-2 (BCL-2) và các thành viên gia đình của nó. Họ protein BCL-2 đã được xác định là một nhóm protein đóng vai trò không thể thiếu trong việc duy trì sự cân bằng giữa sự sống sót của tế bào và quá trình chết theo chương trình. BCL-2 chủ yếu làm trung gian cho các tác động hỗ trợ sự sống còn của nó bằng cách liên kết với các protein tiền apoptotic BCL2-associated-X-protein (BAX) và chất diệt đối kháng tương đồng BCL-2 (BAK) và làm suy giảm khả năng giải phóng các protein apoptogen của chúng như cytochrom C từ ty thể. Ban đầu được xác định là gen gây ung thư giả định trong bệnh bạch cầu tế bào B cấp tính, BCL-2 được biểu hiện ở một số tế bào ung thư khác nhau cũng như nhiều loại tế bào dòng máu. Ngoài BCL-2, còn có bốn thành viên ủng hộ sự sống sót khác trong gia đình bao gồm u lympho tế bào B cực lớn (BCL-XL), BCL-2-like-2 (BCL-W), protein liên quan đến BCL-2 A1A ( BCL-A1A) và trình tự bệnh bạch cầu tế bào myeloid-1 (MCL1).

Nhiệm vụ chính của Họ protein BCL-2 này trong sinh học bình thường là bảo toàn sự sống sót của một số tế bào tiền thân bao gồm tế bào tiền thân biểu mô thận, tế bào tiền thân hắc tố, tế bào tiền thân hồng cầu của thai nhi, tế bào thần kinh, tế bào tinh trùng và tế bào gốc tạo máu. Ngoài vai trò của chúng trong sinh học bình thường, các thành viên hỗ trợ sự sống sót của họ protein BCL-2 đã được xác định là các sự kiện gây ung thư nguyên phát hoặc thứ phát quan trọng trong quá trình hình thành khối u. Điều này ban đầu được đề xuất trong quá trình xác định BCL-2 bằng phân tích chuyển vị nhiễm sắc thể cũng cho thấy chuyển vị nhiễm sắc thể bất thường của gen gây ung thư MYC ở bệnh nhân ung thư bạch cầu tế bào B cấp tính. Vai trò của BCL-2 trong quá trình hình thành khối u đã được khẳng định thêm ở chuột biến đổi gen kép Eμ- Myc /Eμ- Bcl-2, nơi những con chuột biểu hiện quá mức cả MYC và BCL-2 bị bệnh nan y do bệnh bạch cầu đã chết trong vòng 50 ngày trong khi những con chuột chỉ biểu hiện MYC bình thường đã chống chọi được tới 100.  

Các chất điều hòa phản ứng viêm, chẳng hạn như con đường NF-κB, cũng có thể góp phần tạo nên tính kháng hóa chất. Ức chế NF-κB vừa bỏ đói tế bào ung thư bằng cách ngưng sản xuất protein phục vụ tế bào ung thư, vừa giúp cho thuốc hóa trị khỏi bị kháng thuốc.

Ở đây cho thấy rất nhiều mục tiêu điều trị CSC khả thi: NF-κB; BCL-2; ALDH1; TGF –β; chất vận chuyển ABC;  EMT; CD13; IL-6 và IL-8; CRP; các yếu tố tăng trưởng; PI3K và Akt; gen ABCB5; và nhiều mục tiêu khác đã phát hiện hoặc chưa phát hiện.

Dưới đây xin liệt kê những hóa chất thiên nhiên được ứng dụng trong điều trị ung thư có hướng chủ yếu tới CSC và cơ chế của chúng. Ngoài ra chúng tôi cũng ghi nhận thêm 28 chất hóa trị (tây y mới) và 37 cây thuốc, vị thuốc nữa chữa trị vào CSC nhưng chưa đánh giá được IC50 & EC50 nên chưa đưa thêm vào bảng bày.

Tiểu kết: tế bào gốc ung thư chiếm quyền kiểm soát khối u, tự sinh sản, không biệt hóa và không có tuổi, tạo ra nhiều thế hệ tế bào ung thư khác nhau, mỗi thế hệ sau khả năng kháng trị lại hoàn hảo hơn. Theo đó khi điều trị không nên xen kẽ giữa những khoảng nghỉ để tạo điều kiện cho tế bào gốc biến đổi, thích nghi và kháng thuốc hơn. Chúng tôi đề xuất rằng điều trị nên không ngừng, không nghỉ, không giảm liều, trừ khi thuốc có độc. Ngoài ra cần phối hợp nhiều phương pháp, nhiều loại thuốc với nhau: xạ trị, hóa trị, nội tiết, tác nhân vật lý khác, thuốc từ dược liệu, đông dược, đông nam y.

Lược dịch và tạo tác: Bác sỹ Hoàng Sầm.