Những hiểu biết cơ bản về thiếu máu bất sản tủy

Lời bạt: Tôi có Anh bạn vong niên sinh 1948 chẳng may mắc bệnh thiểu máu bất sản tuỷ, thường gọi là suy tuỷ; tháng 10/2024 gửi cho Anh ấy bài thuốc của cố Giáo sư Hitomi shimada (bạn tôi), kêu ảnh uống kiên trì theo lời khuyên, sau 24 tuần mới có hiệu quả. Thực tế là sau 20 tuần hiện bệnh đỡ được khoảng 1/3 tính trên sự phục hồi toàn dòng và lâm sàng. Thế nhưng bệnh nhân hiểu rất lơ mơ về bệnh này nên khuyên Bác sĩ Hoàng Đôn Hoà biên soạn bài dễ hiểu nhất có thể để tặng bệnh nhân, tiện thể đăng quý thầy cô và đồng nghiệp cùng tham khảo, ngõ hầu có lợi ích chút ít cho người bệnh thì coi như đứng ngoài hiên hóng gió bỗng nhặt được vàng rơi.

Hoàng Sầm.

I. TỔNG QUAN BỆNH HỌC

1.1 Định nghĩa

Thiếu máu bất sản (Aplastic Anemia – AA) là một hội chứng suy tủy xương đặc trưng bởi sự giảm sản xuất toàn bộ các dòng tế bào máu trong máu ngoại vi (gồm hồng cầu, bạch cầu, và tiểu cầu – gọi là giảm ba dòng: pancytopenia), kèm theo giảm mật độ tế bào tạo máu trong tủy xương, trong khi cấu trúc tủy xương không bị thay thế bởi tế bào ác tính hay xơ hóa.

Điểm cốt lõi của AA là sự mất chức năng tạo máu tại cấp độ tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cells – HSCs), dẫn đến mất dần khả năng sinh sản, biệt hóa và duy trì quần thể tế bào máu cần thiết cho sinh tồn. Trong hầu hết các trường hợp mắc phải, nguyên nhân hàng đầu là quá trình miễn dịch trung gian – tự miễn, khiến tế bào lympho T cytotoxic phá hủy tế bào gốc của chính cơ thể.

AA không phải là bệnh tăng sinh ác tính như bạch cầu cấp (leukemia), cũng không phải loạn sản (như MDS), mà là một tình trạng “cạn kiệt” chức năng sinh tủy do tổn thương hoặc ức chế HSCs, dẫn đến hiện tượng “tủy trống” về mặt hình thái và chức năng.

1.2 Lịch sử tên gọi – Gốc Latin và Hy Lạp

Tên gọi “aplastic anemia” được sử dụng từ đầu thế kỷ 20 để phân biệt với các thể thiếu máu có tăng sinh tủy (như hồng cầu ác tính, thiếu máu đại bào). Phân tích từ nguyên:

•  “Aplastic”:
  •  Gốc Hy Lạp: a- (ἀ-) nghĩa là “không”, plasis (πλάσις) nghĩa là “hình thành”.
  • Gốc Latin hóa: a-plastikos → nghĩa là “không có khả năng sản xuất / phát triển”.
•  “Anemia”:

Gốc Latin: anemia, từ Hy Lạp anaimia – an- (không) + haima (máu) → thiếu máu.

Từ đó, “Aplastic Anemia” mô tả đúng thực trạng sinh học của bệnh: “thiếu máu do tủy xương không sản xuất được máu”; “ Thiếu máu không thay thế được” – một tình trạng kiệt quệ, không hình thành tế bào mới.

1.3 Dịch tễ học

1.3.1. Tỷ lệ mắc trên toàn cầu

• Ước tính: 2 – 6 ca mới / 1 triệu dân / năm, tùy vùng địa lý.
• Hai đỉnh tuổi thường gặp:
  • 15 – 25 tuổi (đỉnh đầu)
  • >60 tuổi (đỉnh thứ hai)
• Giới tính: nam và nữ mắc gần như tương đương, đôi khi nữ nhỉnh hơn ở tuổi trẻ.

Trẻ em thường mắc thể bẩm sinh, còn người lớn là mắc phải.
1.3.2. So sánh dịch tễ theo khu vực

Khu vực	Tỷ lệ mắc (trung bình)	Ghi chú
Bắc Mỹ – Tây Âu	1.5 – 3 ca / triệu / năm	Mức nền thấp
Đông Á (Trung Quốc, Nhật, Việt Nam)	4 – 7 ca / triệu / năm	Cao hơn 2–3 lần
Nam Á (Ấn Độ, Pakistan)	4 – 6 ca / triệu / năm	Dữ liệu dịch tễ hạn chế
Mỹ Latin	3 – 4 ca / triệu / năm	Gần tương đương châu Âu

1.3.3. Lý do châu Á có tỷ lệ cao hơn

• Tiếp xúc môi trường: benzen, thuốc trừ sâu, độc chất không kiểm soát.
• Yếu tố gen – HLA đặc hiệu: ví dụ HLA-DR15 liên quan AA tại Nhật.
• Virus nội sinh phổ biến hơn như HBV, EBV, parvovirus B19.
• Phân tích phân tử học tại châu Á cho thấy tỷ lệ các biến thể liên quan rối loạn điều hòa miễn dịch cao hơn phương Tây.

1.4 Phân loại bệnh thiếu máu bất sản

1.4.1. Phân loại theo nguyên nhân

A. Bẩm sinh (Congenital Aplastic Anemia)

Chiếm <10%, do rối loạn di truyền, thường phát hiện ở trẻ nhỏ. Bao gồm:

Hội chứng	Cơ chế chính	Đặc điểm đi kèm
Fanconi Anemia	Rối loạn sửa chữa DNA (FANCA, BRCA2…)	Dị tật xương, tăng nguy cơ AML
Dyskeratosis Congenita	Thiếu telomerase, lão hóa tế bào gốc	Loạn sừng, xơ phổi, gan, ung thư
Shwachman-Diamond Syndrome	Rối loạn ribosome	Thiếu enzyme tụy, xương sườn bất thường

B. Mắc phải (Acquired Aplastic Anemia)

Chiếm > 90% các ca, đặc trưng bởi suy chức năng tạo máu do tổn thương HSCs. Gồm các nhóm nguyên nhân chính:

• Tự miễn (chiếm đa số): tế bào T gây độc nhắm vào tế bào gốc.
• Thuốc: chloramphenicol, carbamazepine, NSAIDs, hóa chất hóa trị.
• Virus: HBV, HCV, EBV, HIV, parvovirus B19.
• Độc chất: benzen, xạ trị, thuốc trừ sâu.
• Không rõ nguyên nhân (idiopathic): 50–70% trường hợp.

1.4.2. Phân loại theo mức độ nặng – Camitta Criteria (1975)

Loại	Tiêu chí
Thiếu máu bất sản nặng (SAA)	Tủy xương <25% tế bào + ít nhất 2:– Bạch cầu trung tính <0.5 G/L– Tiểu cầu <20 G/L– Reticulocyte <20 G/L
Thiếu máu bất sản rất nặng (VSAA)	Như SAA nhưng bạch cầu trung tính <0.2 G/L
Không nặng (NSAA)	Có pancytopenia nhưng không đạt tiêu chí SAA

Kết luận phần I:

Thiếu máu bất sản là một bệnh lý huyết học hiếm gặp nhưng cực kỳ nghiêm trọng, nếu không điều trị kịp thời có thể dẫn tới tử vong do nhiễm trùng, xuất huyết hoặc suy đa cơ quan. Tên gọi “aplastic anemia” phản ánh đúng bản chất bệnh: tủy không còn khả năng hình thành máu.

Trong khi thể bẩm sinh thường phát hiện sớm và liên quan đến các hội chứng di truyền, thể mắc phải lại chiếm đa số ở người trưởng thành và thường liên quan đến cơ chế tự miễn hoặc tác nhân độc hại môi trường. Dịch tễ học cho thấy tỷ lệ bệnh cao hơn rõ rệt ở châu Á, làm nổi bật vai trò môi trường sống và yếu tố gen bản địa trong sinh bệnh học.

Phân loại bệnh dựa trên nguyên nhân và mức độ nặng có vai trò then chốt trong quyết định hướng điều trị: ghép tủy xương cho người trẻ có người hiến, hoặc ức chế miễn dịch cho đa số bệnh nhân còn lại.

II. NGUYÊN NHÂN VÀ SINH LÝ BỆNH

2.1 Tổng quan cơ chế sinh bệnh học

Ở mức bản thể, thiếu máu bất sản là kết quả của sự mất khả năng tự duy trì và biệt hóa của tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cells – HSCs) trong tủy xương. Dù nguyên nhân trực tiếp khác nhau, mọi cơ chế đều quy tụ vào một điểm chung: suy kiệt tế bào gốc tạo máu → dẫn đến giảm sản xuất tế bào máu toàn dòng.

2.2 Cơ chế bệnh sinh miễn dịch – trung tâm của phần lớn các ca mắc phải

2. 2.1. Sự hoạt hoá bất thường của tế bào T gây độc (Cytotoxic T lymphocytes – CTLs)

• Trong đa số trường hợp AA mắc phải, các tế bào T (CD8+) là dòng lympho T được hình thành, biệt hoá dần trong tuỷ xương, di chuyển đên tuyến ức trưởng thành tại đó, rồi lưu hành trong máu. Nếu T (CD8+) bị kích hoạt bất thường, dẫn tới nhận diện nhầm HSCs là dị nguyên và sẽ tấn công trực tiếp vào chúng.
• Sự phá huỷ này không thông qua kháng thể mà trực tiếp tế bào – tế bào, thông qua:
  • Granzyme B – perforin: gây vỡ màng tế bào gốc.
  • Fas – FasL interaction: kích hoạt chết theo chương trình (apoptosis).

2.2.2. Vai trò của cytokine tiền viêm

• Các CTLs tiết ra các cytokine độc hại:
  • Interferon-γ (IFN-γ): ức chế sinh dòng hồng cầu và dòng tiền thân tạo máu.
  • Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α): thúc đẩy chết tế bào HSCs qua con đường Fas.
• Tác dụng:
  • Ức chế trực tiếp sinh tủy
  • Cắt đứt tín hiệu biệt hóa từ tế bào gốc sang dòng trưởng thành
  • Gây mất quần thể HSCs lâu dài, dẫn đến tủy “trống”.

2.2.3. Rối loạn tế bào điều hòa miễn dịch

T-regulatory cells (Treg) bị giảm số lượng và chức năng → mất khả năng ức chế CTLs → tạo vòng xoắn tự miễn dai dẳng.

2.3 Các yếu tố khởi phát – nguyên nhân dẫn đường

2.3.1. Tác nhân gây độc tế bào gốc

Nhóm tác nhân	Ví dụ	Cơ chế
Thuốc	Chloramphenicol, Carbamazepine, NSAIDs, Methimazole, Methothrexat, muối vàng Aureopropionate, Sulphamid Salazopirin …	Gây độc trực tiếp lên HSCs hoặc làm mất khả năng sửa chữa DNA
Hoá chất công nghiệp	Benzen, thuốc trừ sâu, toluene	Ức chế nhân đôi DNA và gây đột biến HSCs
Xạ trị – tia ion hoá	Điều trị ung thư, tai nạn hạt nhân	Gây vỡ sợi DNA và chết tế bào gốc
Thuốc hóa trị	Cyclophosphamide, Busulfan	Tiêu diệt cả tế bào ác tính lẫn tế bào gốc bình thường

→ Những chất này có thể gây tổn thương trực tiếp hoặc biến đổi kháng nguyên bề mặt HSC, dẫn đến phản ứng miễn dịch thứ phát.

2.3.2. Nhiễm virus – yếu tố kích hoạt miễn dịch

Một số virus được xác nhận có thể gây hoặc làm bộc lộ thiếu máu bất sản:

Virus	Cơ chế nghi ngờ
Hepatitis virus (A, B, C)	“Hội chứng AA hậu viêm gan”, tự miễn kích hoạt sau viêm gan
Parvovirus B19	Ức chế trực tiếp dòng hồng cầu, phá vỡ tiền thân tạo máu
EBV, CMV, HIV	Gây mất cân bằng miễn dịch → thúc đẩy cơ chế tự miễn
SARS-CoV-2 (được báo cáo gần đây)	Gây tăng sản CTLs, giảm Treg, tương tự cơ chế AA

2.3.3. Yếu tố di truyền và đột biến mắc phải

• Ở người lớn mắc AA, khoảng 20–30% có đột biến gen mắc phải liên quan đến sinh tủy hoặc sửa chữa DNA, ví dụ:
  • DNMT3A, ASXL1, PIGA, BCOR, TET2
• Những đột biến này cũng gặp ở MDS, nhưng trong AA:
  • Không thấy loạn sản rõ rệt
  • Không có tăng sinh blast

→ Vai trò đột biến ở đây là định hướng nguy cơ chuyển dạng sang hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) sau nhiều năm.

2.3.4. Yếu tố nội sinh và cơ địa

• Một số người có HLA-DR2, HLA-DR15 dễ mắc AA (nhất là ở Nhật và Việt Nam).

Các đột biến nhẹ vùng promoter hoặc vùng không mã hóa (non-coding region) của gen kiểm soát telomerase hoặc sửa DNA cũng làm tế bào gốc “già hóa sớm”.
2.4 Hình ảnh mô học và sinh học phân tử

• Tủy xương:
  • Giảm mật độ tế bào còn <25%, thường chỉ còn tế bào lưới, mô mỡ và mạch máu.
  • Thiếu vắng hầu hết tế bào tiền thân 3 dòng.
• Máu ngoại vi:
  • Pancytopenia tuyệt đối (HC, BC, TC đều giảm).

Không thấy blast tăng, không loạn sản, không có dấu hiệu ác tính → phân biệt với MDS và AML.
2.5 Tóm tắt cơ chế bệnh học

Yếu tố khởi phát (thuốc, virus, độc chất) → Gây thay đổi kháng nguyên HSCs hoặc phá hủy trực tiếp →

Hoạt hóa CTLs + tăng IFN-γ, TNF-α → Tấn công và làm chết tế bào gốc tạo máu → Giảm toàn bộ 3 dòng máu (pancytopenia) → Tủy trống, máu kiệt tế bào, biến chứng nặng.

Kết luận phần II

Sinh lý bệnh học của thiếu máu bất sản là sự hội tụ giữa di truyền, môi trường và miễn dịch, trong đó cơ chế miễn dịch trung gian T-cell đóng vai trò trung tâm trong đa số ca mắc phải. Các yếu tố như virus, thuốc, hóa chất chỉ là tác nhân khởi động hoặc thúc đẩy, còn hậu quả cuối cùng vẫn là suy kiệt tế bào gốc tạo máu, dẫn đến mất chức năng sinh học của tủy.

Việc hiểu rõ các cơ chế này giúp mở ra hướng điều trị chính xác:

• Ức chế miễn dịch trong AA mắc phải.
• Ghép tủy cho thể nặng hoặc bẩm sinh.
• Điều trị phân tử đích cho nhóm có đột biến gen đặc hiệu.

III. LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN

3.1 Diễn tiến lâm sàng

3.1.1. Khởi phát âm thầm – khó phát hiện

• Thiếu máu bất sản thường khởi phát từ từ, không rầm rộ.
• Trong nhiều trường hợp, người bệnh chỉ thấy mệt mỏi kéo dài, dễ bầm tím, hoặc sốt tái phát mà không rõ nguyên nhân.
• Do suy tủy toàn dòng, triệu chứng lâm sàng phản ánh hậu quả của thiếu máu – giảm bạch cầu – giảm tiểu cầu, với mức độ tiến triển khác nhau tùy thể bệnh.

3.2 Triệu chứng theo từng dòng tế bào máu

Dòng tế bào	Biểu hiện đặc trưng	Ghi chú
Hồng cầu (RBC)	Mệt mỏi, hoa mắt, khó thở khi gắng sức, da xanh, nhợt niêm mạc	Thiếu máu đẳng sắc – đẳng bào
Bạch cầu trung tính (Neutrophils)	Sốt, nhiễm trùng tái phát, viêm miệng, viêm phổi, vết thương lâu lành	Nguy cơ nhiễm trùng cao khi <0.5 G/L
Tiểu cầu (Platelets)	Chấm xuất huyết dưới da, chảy máu lợi, rong kinh, xuất huyết tiêu hóa, nội sọ	Xuất huyết tự phát khi <20 G/L

→ Không có gan lách to – là một dấu hiệu đặc trưng giúp phân biệt với các bệnh ác tính máu (như leukemia, lymphoma).

3.3 Thăm khám lâm sàng

• Da xanh, niêm mạc nhợt, không có vàng da.
• Không gan to, lách to, không hạch ngoại vi.
• Xuất huyết dưới da rải rác (dạng petechiae, purpura).
• Loét miệng, sốt kéo dài không đáp ứng kháng sinh → nghi ngờ giảm bạch cầu.
• Nếu là thể bẩm sinh: có thể thấy dị tật xương ngón, bất thường móng, sắc tố da (Fanconi, Dyskeratosis…).

3.4 Xét nghiệm máu ngoại vi

3.4.1. Công thức máu toàn phần (CBC)

• Pancytopenia rõ rệt:
  • Hồng cầu: giảm vừa đến nặng (Hb <8g/dL)
    Bạch cầu: giảm chủ yếu trung tính (ANC <0.5 G/L trong thể nặng)
  • Tiểu cầu: <20 G/L có nguy cơ xuất huyết nội
• Đặc điểm hình thái:
  • Hồng cầu: đẳng sắc – đẳng bào, không có hồng cầu non
  • Không có tế bào bất thường, không blast, không tế bào loạn sản

3.4.2. Reticulocyte count (số lượng HC lưới)

• Giảm nặng (<1%) → phản ánh suy giảm sản xuất từ tủy

3.5 Tủy đồ và sinh thiết tủy xương

3. 5.1. Tủy đồ (Bone marrow aspirate)

• Mẫu hút thường nghèo tế bào, thậm chí là “dry tap” (không hút được).
• Mật độ tế bào tủy giảm mạnh, chủ yếu là tế bào lưới, mỡ tủy, không có blast.

5.2. Sinh thiết tủy xương (Trephine biopsy)

• Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán:
  • Tủy nghèo tế bào, mật độ <25%
  • Không có tế bào ác tính
  • Không loạn sản

→ Sinh thiết giúp phân biệt rõ AA với MDS (hội chứng rối loạn sinh tủy) và leukemia cấp.

3.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán Camitta (1975 – cập nhật WHO 2016)

Thể bệnh	Tiêu chí
AA nặng (SAA)	Tủy < 25% + ≥2 trong các tiêu chí:– ANC <0.5 G/L– Tiểu cầu <20 G/L– Reticulocyte <20 G/L
AA rất nặng (VSAA)	Như trên nhưng ANC <0.2 G/L
AA không nặng (NSAA)	Không đủ tiêu chí trên nhưng có giảm 2 dòng

3.7 Xét nghiệm bổ sung khác

3.7.1. Xét nghiệm miễn dịch học

• Tế bào T hoạt hóa CD8+ ↑
• Cytokine IFN-γ, TNF-α ↑ trong huyết tương
• Treg giảm số lượng

→ Củng cố giả thuyết miễn dịch học

3. 7.2. Đột biến di truyền – sinh học phân tử

• Nên xét nghiệm:
  • PIGA, TERT, TERC, DNMT3A, ASXL1 (phân biệt với MDS)
  • Xét nghiệm telomere length trong nghi ngờ Dyskeratosis Congenita

PCR virus (HBV, HCV, EBV, HIV, Parvovirus B19)
3.8 Chẩn đoán phân biệt

Bệnh cần phân biệt	Đặc điểm khác biệt
Leukemia cấp	Có blast tăng >20% trong máu/tủy, gan lách to
MDS	Tủy giàu tế bào, loạn sản, đột biến gen rõ
Thiếu máu do B12/Folate	HC to, tăng LDH, hồng cầu non ra máu
Hypersplenism	Có gan lách to, không giảm 3 dòng thực sự

9. Công cụ đánh giá tiên lượng

• Số lượng bạch cầu trung tính (ANC) là yếu tố quyết định nguy cơ nhiễm trùng.
• Tỷ lệ tế bào tủy <10% → nguy cơ tử vong cao nếu không điều trị.
• Xét nghiệm phát hiện đột biến PIGA giúp phát hiện AA có kèm PNH (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) – dạng chuyển biến phức tạp hơn.

Kết luận phần III

Thiếu máu bất sản biểu hiện âm thầm, nhưng hậu quả nghiêm trọng nếu chậm chẩn đoán. Các triệu chứng ban đầu như mệt mỏi, nhiễm trùng, chảy máu tự nhiên… cần được đánh giá sớm qua công thức máu. Chẩn đoán xác lập dựa vào sinh thiết tủy xương, phân tích pancytopenia không có loạn sản, kết hợp với định lượng tế bào tiền thân và miễn dịch học.

Việc chẩn đoán phân biệt với các bệnh máu ác tính là tối quan trọng, vì quyết định hướng điều trị (ức chế miễn dịch hoặc ghép tủy), cũng như tiên lượng sống còn của bệnh nhân.

IV. ĐIỀU TRỊ VÀ TIẾN BỘ MỚI

4.1 Nguyên tắc điều trị

Mục tiêu của điều trị AA là:

• Khôi phục khả năng sinh máu của tủy xương
• Ngăn ngừa biến chứng nhiễm trùng – xuất huyết
• Kéo dài sống còn và cải thiện chất lượng sống

Lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào:

• Độ tuổi bệnh nhân
• Mức độ nặng
• Tình trạng ghép tủy khả thi hay không
• Sẵn có người cho tủy HLA tương hợp
• Thể bệnh bẩm sinh hay mắc phải

4.2 Điều trị đặc hiệu

4.2.1. Ghép tủy xương đồng loại (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant – Allo-HSCT)

a. Chỉ định:

• Bệnh nhân <40 tuổi
• Có người hiến HLA 10/10 phù hợp (thường là anh chị em ruột)

Thường áp dụng cho thể nặng (SAA, VSAA) ngay sau chẩn đoán
b. Hiệu quả:

• Tỷ lệ sống sau 5 năm >80%
• Ghép sớm: hiệu quả cao hơn, biến chứng ít hơn

Ghép chậm sau thất bại điều trị miễn dịch: nguy cơ cao hơn
c. Nguy cơ:

• Thải ghép (Graft versus Host Disease – GvHD)
• Nhiễm trùng sau ghép
• Suy tủy tái phát, chimerism không ổn định

d. Mở rộng nguồn hiến:

• Ghép tủy từ người cho không liên quan (MUD)
• Ghép máu cuống rốn (Cord blood)
• Ghép bán phù hợp (haplo-identical transplant): có thể dùng bố mẹ hoặc con

4.2.2. Điều trị ức chế miễn dịch (Immunosuppressive Therapy – IST)

Áp dụng cho:

• Bệnh nhân không có người cho tủy phù hợp
• >40 tuổi hoặc nguy cơ cao không chịu được ghép

a. Phác đồ chuẩn: ATG + Cyclosporin A

Thuốc	Vai trò
Anti-thymocyte globulin (ATG)	Kháng lympho T, giảm phá huỷ HSCs
Cyclosporin A (CsA)	Ức chế hoạt hoá T-cell qua ức chế calcineurin
± Steroids (Prednisone)	Giảm sốc phản vệ ATG, hỗ trợ điều hòa miễn dịch

b. Hiệu quả:

• 60–70% bệnh nhân đáp ứng trong 6 tháng
• Một số đạt lui bệnh hoàn toàn (CR)

30–40% tái phát sau 1–2 năm → có thể điều trị lại
c. Theo dõi CsA:

• Nồng độ điều trị mục tiêu: 150–250 ng/mL

Tác dụng phụ: tăng huyết áp, tăng creatinine, co giật
4.3. Tiến bộ mới trong điều trị

4.3.1. Eltrombopag – chất kích thích tạo tiểu cầu

• Chất chủ vận thụ thể TPO (Thrombopoietin receptor agonist)

Cơ chế: kích thích HSCs còn sót lại, hỗ trợ sản xuất cả 3 dòng máu
a. Chỉ định:

• AA kháng ATG + CsA
• AA mới chẩn đoán (phối hợp IST)

b. Hiệu quả:

• 30–50% bệnh nhân kháng trị đạt cải thiện dòng máu
• Có thể kết hợp ngay từ đầu với ATG + CsA → tăng tỷ lệ lui bệnh

c. Tác dụng phụ:

• Tăng men gan
• Tăng nguy cơ loạn sản tủy / biến dạng dòng tế bào → cần theo dõi định kỳ

4.3.2. Thuốc sinh học đang nghiên cứu

Nhóm thuốc	Cơ chế
Ravulizumab, Eculizumab	Ức chế bổ thể, cho AA có kèm PNH
Alemtuzumab	Kháng CD52, ức chế mạnh tế bào lympho
Sirolimus, Everolimus	Ức chế mTOR, điều chỉnh biệt hóa T-reg
Danazol	Nội tiết điều hòa miễn dịch, đặc biệt hữu ích trong AA hậu viêm gan

→ Nhiều thuốc trong số này đang ở pha II–III thử nghiệm lâm sàng.

4.4 Điều trị hỗ trợ và chăm sóc toàn diện

Phương pháp	Mục tiêu
Truyền máu	Giữ Hb >8 g/dL, tiểu cầu >20 G/L
Lọc sắt (Deferasirox)	Khi ferritin >1000 ng/mL, tránh quá tải sắt
Kháng sinh – kháng nấm	Khi ANC <0.5 G/L, dự phòng sepsis
Chăm sóc răng miệng, da niêm	Ngăn loét – nhiễm trùng thứ phát
Hạn chế truyền máu không cần thiết	Tránh allo-immunization, tăng nguy cơ GvHD nếu ghép sau này

4.5 Theo dõi sau điều trị

• Công thức máu mỗi 1–2 tuần trong 3 tháng đầu
• Tủy xương mỗi 6 tháng – 1 năm để đánh giá phục hồi
• Tầm soát MDS, PNH ở bệnh nhân tái phát hoặc có dấu hiệu loạn sản

4.6 Chiến lược điều trị theo sơ đồ hóa

→ < 40 tuổi + HLA phù hợp → Ghép tủy sớm → Không phù hợp / >40 tuổi → ATG + CsA ± Eltrombopag

→ Không đáp ứng → Ghép muộn / thuốc thử nghiệm → Theo dõi lâu dài: tái phát – MDS – PNH

Kết luận phần IV

Ghép tủy xương vẫn là phương pháp điều trị tối ưu cho thiếu máu bất sản, đặc biệt ở người trẻ. Tuy nhiên, phác đồ ức chế miễn dịch (ATG + CsA) và thuốc mới như Eltrombopag đã mở rộng đáng kể khả năng cứu sống bệnh nhân không có người hiến.

Sự phát triển của sinh học phân tử, miễn dịch học, và các công cụ chỉnh sửa gen / tế bào gốc đang mang đến hy vọng cho những thể kháng trị hoặc chuyển dạng. Trong khi đó, điều trị hỗ trợ và theo dõi sát sau điều trị đóng vai trò thiết yếu để kéo dài sống còn và ngăn biến chứng thứ phát.

V. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG

5.1 Các yếu tố tiên lượng

Tiên lượng trong AA phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc biệt là:

• Mức độ nặng khi chẩn đoán
• Tuổi bệnh nhân
• Khả năng ghép tủy sớm
• Đáp ứng điều trị miễn dịch
• Biến chứng nhiễm trùng – xuất huyết
• Sự xuất hiện của đột biến gen sau điều trị

5.1.1. Tiêu chí tiên lượng lâm sàng

Yếu tố	Ý nghĩa
ANC <0.2 G/L	Tỷ lệ tử vong sớm cao do nhiễm trùng
Tiểu cầu <10 G/L kéo dài	Nguy cơ xuất huyết nội tạng và não
Không đáp ứng IST sau 6 tháng	Cần cân nhắc ghép tủy muộn hoặc thử nghiệm lâm sàng
Tuổi >60	Giảm tỷ lệ sống và tăng biến chứng
Bệnh kèm: đái tháo đường, tim mạch	Giảm khả năng dung nạp thuốc hoặc ghép

5.1.2. Tỷ lệ sống sót theo phương pháp điều trị

Phương pháp	Tỷ lệ sống sau 5 năm
Ghép tủy sớm (Allo-HSCT)	80–90% ở bệnh nhân trẻ
ATG + CsA (IST)	60–70% (nếu đáp ứng)
Không điều trị	<20% (đa số tử vong do nhiễm trùng, xuất huyết)
Ghép muộn hoặc từ MUD	60–70%, tăng GvHD

→ Ghép sớm vẫn là yếu tố then chốt quyết định sống còn, đặc biệt ở nhóm tuổi <40.

5.2 Biến chứng cấp tính

5.2.1. Nhiễm trùng nặng (sepsis)

• Là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong tuần đầu sau chẩn đoán nếu không điều trị.
• Do giảm bạch cầu trung tính (ANC) nghiêm trọng:
  • Viêm phổi, nhiễm nấm huyết, nhiễm trùng da – niêm, viêm xoang.
• Vi khuẩn thường gặp: Pseudomonas, E. coli, Klebsiella, Candida, Aspergillus.

→ Cần sử dụng kháng sinh phổ rộng và điều trị tấn công ngay khi sốt không rõ nguyên nhân ở bệnh nhân ANC <0.5 G/L.

5.2.2. Xuất huyết đe doạ tính mạng

• Do giảm tiểu cầu <10–20 G/L kéo dài:
  • Xuất huyết não, võng mạc, tiêu hóa, phổi.
• Chấm xuất huyết, bầm tím là dấu hiệu sớm.

Truyền tiểu cầu dự phòng khi có biểu hiện xuất huyết hoặc khi can thiệp thủ thuật.
5.2.3. Suy tim thứ phát do thiếu máu nặng

• Trong thể rất nặng, Hb <5–6 g/dL kéo dài có thể gây tim to, suy tim sung huyết.
• Dễ bị chẩn đoán nhầm với bệnh lý tim mạch nguyên phát.

5.3Biến chứng mạn tính và biến dạng dòng máu

5.3.1. Tái phát (Relapse)

• Gặp trong 25–40% bệnh nhân điều trị IST.
• Thường xảy ra trong 2–3 năm đầu.
• Đặc điểm:
  • Suy giảm từ từ các dòng tế bào
  • Không rầm rộ như khởi phát đầu tiên
  • Có thể tái điều trị bằng CsA hoặc ATG lần 2
• Eltrombopag có thể hiệu quả trong tái phát nhẹ

5.3.2. Phát triển hội chứng PNH (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)

• 10–20% bệnh nhân AA sau vài năm xuất hiện clone PIGA(-)
• Biểu hiện: thiếu máu tán huyết, nước tiểu đỏ buổi sáng, huyết khối tĩnh mạch sâu
• Nên sàng lọc FLAER hoặc PNH flow cytometry định kỳ

5.3.3. Chuyển dạng ác tính – MDS hoặc AML

• Dù hiếm, nhưng 5–15% bệnh nhân AA có thể chuyển sang MDS (rối loạn sinh tủy) hoặc AML (bạch cầu cấp)
• Yếu tố nguy cơ:
  • Điều trị nhiều lần với IST
  • Đột biến gen mắc phải (DNMT3A, ASXL1…)
  • Tiền sử xạ trị
• Cần sinh thiết tủy định kỳ mỗi 6–12 tháng ở bệnh nhân không ghép

5.3.4. Quá tải sắt (Iron overload)

• Do truyền hồng cầu lặp lại:
  • Gây tổn thương gan, tim, tuyến yên
  • Gây xơ gan, suy tim
• Theo dõi ferritin huyết thanh, bắt đầu điều trị khi >1000 ng/mL
• Thuốc: Deferasirox, Deferoxamine

5.4 Hệ thống theo dõi sau điều trị

Yếu tố cần theo dõi	Tần suất	Mục tiêu
Công thức máu (CBC)	Mỗi 2–4 tuần	Đánh giá tái tạo tế bào máu
Sinh thiết tủy xương	Mỗi 6–12 tháng	Phát hiện chuyển dạng MDS, AML
PNH clone (FLAER test)	Mỗi năm	Phát hiện hemolysis muộn
Ferritin huyết thanh	3–6 tháng/lần	Đánh giá quá tải sắt
Chức năng gan – thận	6 tháng	Tác dụng phụ của CsA, thuốc sắt

Kết luận phần V

Thiếu máu bất sản có thể khỏi hoàn toàn nếu được điều trị đúng – sớm bằng ghép tủy hoặc ức chế miễn dịch, nhưng vẫn là bệnh lý có tiên lượng biến thiên, phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Bệnh nhân trẻ, ghép sớm → tiên lượng tốt.
• Bệnh nhân lớn tuổi, không đáp ứng miễn dịch → nguy cơ tái phát, biến chứng.

Các biến chứng nghiêm trọng gồm: nhiễm trùng, xuất huyết, suy tim, MDS/AML hóa, clone PNH và quá tải sắt. Do đó, theo dõi lâu dài và tầm soát định kỳ là cần thiết, kể cả sau lui bệnh hoàn toàn.

VI PHÂN BIỆT BỆNH HỌC VÀ CHIẾN LƯỢC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO

6.1 Phân biệt với các bệnh lý máu khác

6.1.1. So sánh thiếu máu bất sản (AA) và hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS)

Tiêu chí	Aplastic Anemia	MDS
Tủy xương	Nghèo tế bào	Bình thường hoặc giàu tế bào
Dòng máu	Giảm cả 3 dòng, không loạn sản	Giảm dòng máu + loạn sản
Đột biến gen	Rất ít, không đặc hiệu	Nhiều đột biến đặc hiệu (ASXL1, TET2, TP53…)
Blast	Không tăng	Có thể tăng (tới 19%)
Nguy cơ AML hóa	Thấp	Cao (15–30%)
Tiên lượng	Phụ thuộc đáp ứng điều trị	Phụ thuộc nguy cơ IPSS-R

→ Sinh thiết tủy và xét nghiệm di truyền là chìa khóa để phân biệt rõ hai nhóm bệnh lý.

6.1.2. Phân biệt AA với thiếu máu do thiếu Vitamin B12/Folate

Yếu tố	Aplastic Anemia	Thiếu B12/Folate
Hồng cầu	Đẳng sắc – đẳng bào	HC to, tăng MCV
Số lượng BC/TC	Giảm cả 3 dòng	Giảm nhẹ hoặc bình thường
Tủy xương	Nghèo tế bào	Tủy tăng sinh
Lâm sàng	Không thần kinh	Tê bì, yếu chi, lưỡi trơn
Điều trị	Ghép / IST	Bổ sung B12 / Folate

6.1.3. Phân biệt với leukemia cấp (AML)

Yếu tố	AA	AML
Blast	Không có	>20% blast trong máu / tủy
Tủy xương	Trống, nghèo	Tủy tăng blast mạnh
Triệu chứng	Mệt mỏi, nhiễm trùng	Sốt cao, gan lách to, đau xương
Điều trị	Ghép / IST	Hóa trị liều cao + ghép

→ AML là bệnh tăng sinh ác tính – hoàn toàn khác cơ chế AA, dù triệu chứng ban đầu có thể tương tự.

6.2 Định vị bệnh học: Aplastic Anemia nằm ở đâu trên bản đồ huyết học?

• Aplastic Anemia là rối loạn chức năng tủy xương không ác tính, nhưng đe dọa sinh mạng do suy chức năng sinh máu.
• Khác với leukemia, MDS hay lymphoma, AA không có tăng sinh, không loạn sản, không bất thường hình thái học rõ rệt → vì vậy dễ bị bỏ sót nếu không sinh thiết tủy.
• Tuy nhiên, do có thể chuyển hóa sang MDS hoặc PNH, AA nên được xếp vào nhóm bệnh “tiền loạn sản – tiền tăng sinh ác tính”, có tính giai đoạn và chuyển dạng.

6.3 Chiến lược nghiên cứu tương lai

6.3.1. Miễn dịch học tủy xương

• Nghiên cứu vai trò tế bào T điều hòa (Treg), Th17, Th1 trong việc duy trì hoặc phá vỡ dung nạp miễn dịch nội tủy.
• Phân tích IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-6 ở mức tế bào đơn (single-cell RNA-seq).
• Định hướng phát triển thuốc: ức chế miễn dịch chính xác – không gây suy giảm miễn dịch toàn thân.

6.3.2. Tế bào gốc tạo máu – nhân bản và bảo tồn

• Khai thác kỹ thuật CRISPR, telomerase enhancement để tăng tuổi thọ HSCs.
• Nghiên cứu HSCs kháng miễn dịch: chọn lọc những dòng tế bào gốc ít bị tấn công bởi CTLs.
• Ghép tế bào gốc không cần điều kiện tuỷ (non-myeloablative transplant) đang được thử nghiệm để giảm biến chứng.

6.3.3. Sinh học phân tử – đột biến tiềm tàng

• Giải mã toàn bộ hệ gen (WES/WGS) ở bệnh nhân AA:
  • PIGA, TERT, DDX41, DNMT3A…
• Mục tiêu:
  • Xác định sớm nguy cơ biến chứng PNH/MDS
  • Dự báo đáp ứng điều trị IST hay ghép
• Gợi ý phân nhóm mới: AA “nguyên phát” – AA “tiềm biến thể” – AA chuyển dạng

6.3.4. Phối hợp liệu pháp – Định hình phác đồ cá nhân hóa

• Kết hợp:
  • Ghép tủy + Eltrombopag ngay từ đầu
  • ATG + CsA + thuốc kháng cytokine (JAKi, mTORi)
  • Phác đồ ức chế miễn dịch định hướng theo gen HLA

Kết luận phần VI

Thiếu máu bất sản không chỉ là một bệnh lý suy tủy đơn thuần – nó là một hội chứng suy tế bào gốc tạo máu do cơ chế miễn dịch – di truyền – độc chất đan xen. Chẩn đoán chính xác đòi hỏi loại trừ nhiều bệnh huyết học ác tính, và tiên lượng phụ thuộc vào mức độ nặng, tuổi, phương pháp điều trị.

Tương lai điều trị AA sẽ không chỉ là ATG và ghép tủy, mà là liệu pháp miễn dịch định hướng – tế bào gốc chỉnh sửa – ghép chính xác – điều trị phân tử cá nhân hóa. Đây là một thách thức và cũng là cơ hội cho y học huyết học hiện đại bước vào kỷ nguyên của hồi phục chức năng gốc của cơ thể, không chỉ cứu sống – mà còn phục hồi toàn diện.

VII. NGUYÊN LÝ ĐIỀU TRỊ & HOẠT CHẤT SINH HỌC TIỀM NĂNG

7.1 NGUYÊN LÝ ĐIỀU TRỊ

Thiếu máu bất sản là bệnh suy tủy xương chủ yếu do phá hủy hoặc bất hoạt tế bào gốc tạo máu (HSCs) bởi miễn dịch tế bào T. Nguyên lý điều trị hiện nay bao gồm 4 hướng chính:

7.1.1 Ức chế miễn dịch chọn lọc

→ Ngăn chặn sự tấn công của tế bào T lên tế bào gốc tủy xương.

7.1.2 Phục hồi tế bào gốc tạo máu còn sót

→ Kích thích tăng sinh HSCs thông qua thụ thể TPO hoặc các yếu tố tăng trưởng.

7.1.3 Tái lập hệ sinh máu qua ghép tủy

→ Cung cấp lại HSCs từ người cho phù hợp (HLA-match).

7.1.4 Bảo vệ tế bào gốc khỏi stress viêm và chết theo chương trình

→ Giảm các tín hiệu apoptotic như Fas–FasL, IFN-γ, TNF-α.

7.2 CÁC HOẠT CHẤT SINH HỌC TIỀM NĂNG / ĐÃ CHỨNG MINH

7.2.1 Hoạt chất từ y học hiện đại – sinh học phân tử

Nhóm chất	Tên hoạt chất	Cơ chế chính	Tình trạng
Thụ thể TPO agonist	Eltrombopag	Kích hoạt c-MPL, tăng sinh HSCs	Đã được FDA phê duyệt
Kháng lympho T	ATG (Anti-thymocyte globulin)	Ức chế tế bào T tấn công tủy	Chuẩn IST
Calcineurin inhibitor	Cyclosporin A (CsA)	Ngăn hoạt hóa T-cell thông qua NFAT	Cốt lõi trong IST
JAK inhibitor	Ruxolitinib	Ức chế tín hiệu IFN-γ / IL-6 / TNF-α	Đang nghiên cứu
Telomerase activator	Danazol	Kéo dài tuổi thọ HSCs, giảm apoptosis	Dùng trong thể di truyền
Complement inhibitor	Eculizumab	Ngăn tan máu trong thể AA kèm PNH	Đã phê duyệt cho PNH

7.2.2 Hoạt chất sinh học từ dược liệu – tự nhiên

a. Polysaccharides từ nấm dược liệu

Nguồn	Tên hoạt chất	Tác dụng
Nấm linh chi (Ganoderma lucidum)	β-glucan	Kích thích tủy sản xuất BC/TC, tăng IL-6 nhẹ
Nấm vân chi (Coriolus versicolor)	PSK – PSP	Điều hoà miễn dịch, tăng CD4/CD8 hợp lý
Nấm đông trùng hạ thảo (Cordyceps sinensis)	Cordycepin	Ức chế IFN-γ, tăng cAMP nội bào, chống apoptotic

b. Các alkaloid và flavonoid chống tự miễn

Tên hoạt chất	Nguồn	Cơ chế
Tetrandrine	Stephania tetrandra (Hán Liên)	Ức chế calcium-dependent T-cell signaling
Curcumin	Nghệ vàng	Giảm TNF-α, IFN-γ, ức chế NF-κB
Icariin	Dâm dương hoắc	Tăng IL-10, giảm cytokine tiền viêm
Berberine	Hoàng liên	Ức chế MAPK, giảm sản xuất ROS trong HSCs

c. Hoạt chất chống apoptotic nội sinh

Chất	Cơ chế	Tình trạng nghiên cứu
Resveratrol	Ức chế apoptotic Fas/FasL, bảo vệ ty thể HSCs	Thử nghiệm in vitro
Quercetin	Chống oxy hóa, ổn định màng tế bào tủy	Nghiên cứu mô hình chuột AA
Astragaloside IV	Từ Hoàng kỳ	Tăng Bcl-2, giảm Bax, kéo dài đời sống HSC

7.2.3 Y học cổ truyền – chiến lược phục hồi khí huyết – sinh tủy

Dược liệu chính	Tác dụng truyền thống	Cơ sở hiện đại
Đương quy (Angelica sinensis)	Bổ huyết – hoạt huyết	Tăng EPO, VEGF, tái lập mao mạch tủy
Thục địa (Rehmannia glutinosa)	Tư âm – sinh huyết	Chống viêm nhẹ, giảm tiêu thụ tế bào máu
Hoàng kỳ (Astragalus)	Ích khí – sinh tủy	Tăng IL-3, G-CSF; bảo vệ tủy xương khỏi stress oxy hóa
Bạch truật – Cam thảo – Nhân sâm	Điều trung – kiện tỳ sinh huyết	Hỗ trợ hấp thu, tăng nhạy cảm của tủy với tín hiệu tạo máu

7.3 Chiến lược kết hợp liệu pháp

1. Điều trị trục:

• ATG + CsA + Eltrombopag → chuẩn hóa hồi phục nhanh tế bào máu.

2. Bổ sung sinh học:

• Cordycepin + Resveratrol → tăng bảo vệ nội bào.
• Danazol + Curcumin / Icariin → điều hòa miễn dịch dạng nhẹ, phù hợp người già.

3. Phối hợp Đông – Tây:

• Ghép tủy hoặc IST + thảo dược phục tủy / bổ huyết → hỗ trợ tăng đáp ứng điều trị, giảm tác dụng phụ.

Kết luận phần VII

Nguyên lý điều trị thiếu máu bất sản ngày nay đã vượt khỏi phạm vi ức chế miễn dịch đơn thuần, mà hướng tới khôi phục khả năng nội sinh của tủy xương thông qua:

• Kích hoạt HSCs bằng thụ thể TPO
• Ổn định vi môi trường tủy bằng chống viêm – chống apoptotic
• Giảm phản ứng tự miễn bằng ức chế chọn lọc lympho T
• Hỗ trợ chức năng tủy bằng hoạt chất tự nhiên có tính sinh học cao

Tương lai của điều trị AA là liệu pháp đa tầng cá nhân hóa, nơi thuốc miễn dịch – sinh học – thảo dược sẽ cùng vận hành như một hệ sinh học hợp lực tái tạo sinh mệnh.

Biên soạn và biên tập: Hoàng Đôn Hoà, Viện y học bản địa Việt nam.