Thuốc nam điều trị hen suyễn hướng vào các Cytokine
Tác giả: Sheng-Chieh Lin, Li-Shian Shi, Yi-Ling Ye; Phát hành 2019 ngày 5 tháng 7 bởi nbci.gov.
Người lược dịch: Hoàng Sầm
Ước tính có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen suyễn trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ hen suyễn trung bình hàng năm là khoảng 9,5% ở trẻ em và khoảng 7,7% ở người lớn. Hen suyễn là bệnh mãn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Tỷ lệ mắc bệnh hen suyễn ở trẻ em cho thấy sự khác biệt rõ rệt về mặt địa lý từ 2% đến 32% ở các quốc gia khác nhau. Trong năm 2008, trung bình có 4 ngày nghỉ học đối với trẻ em và 5 ngày nghỉ làm đối với người lớn vì bệnh hen suyễn đã được ghi nhận tại Hoa Kỳ, chiếm 10,5 triệu ngày nghỉ học và 14,2 triệu ngày nghỉ làm do lên cơn hen. Sự hiểu biết về bệnh hen suyễn đã đạt được những tiến bộ đáng kể. Tuy nhiên, nguyên nhân của bệnh vẫn chưa rõ ràng và cần thêm thông tin về mối quan hệ tương hỗ phức tạp của các yếu tố miễn dịch, di truyền, môi trường và dược lý liên quan đến bệnh.
Hen suyễn được đặc trưng bởi dị ứng, tăng tiết khí quản, viêm, thay đổi đường thông khí của phế quản, và số lượng tế bào miễn dịch tăng lên trong lòng đường thở. Nhiều tế bào miễn dịch bao gồm tế bào đuôi gai (DC), tế bào T, tế bào B, bạch cầu ái toan, basophils, bạch cầu trung tính và tế bào mast xâm nhập vào lớp dưới niêm mạc của phế quản và gây ra một loạt phản ứng miễn dịch trong bệnh hen suyễn. Sự hiện diện của các tế bào viêm trong đường thở dẫn đến phản ứng tiết ra các cytokine và các yếu tố tăng trưởng gây ra những thay đổi cấu trúc khác nhau đối với đường thở, được gọi là tái tạo đường thở. Tái tạo đường thở bao gồm tăng số lượng tế bào viêm, phì đại các tuyến dưới niêm mạc, tăng sản tế bào hình cốc, tăng sản cơ trơn đường thở và lắng đọng collagen và fibronectin ở màng đáy dưới biểu mô hoặc trong lớp dưới niêm mạc xung quanh hoặc trong bó cơ trơn đường thở. Sự lắng đọng bất thường của thành phần chất nền ngoại bào có vai trò quan trọng trong độ dày của cơ trơn đường thở.
Về mặt lâm sàng, các phương pháp điều trị chính cho bệnh hen suyễn là thuốc cắt cơn và kiểm soát. Các chiến lược phòng ngừa và giảm thiểu bệnh hen suyễn rất phức tạp. Thuốc được chia thành ba loại như sau:
- thuốc giãn phế quản chủ vận β2 dạng hít tác dụng ngắn (ví dụ: salbutamol và terbutaline);
- (2) thuốc kháng cholinergic dạng hít tác dụng ngắn;
- và (3) corticosteroid dạng hít (ICS) liều thấp cộng với formoterol .
Phác đồ điều trị được chia thành bốn loại như sau:
- ICS, (2) ICS và thuốc giãn phế quản chủ vận β2 tác dụng kéo dài;
- (3) chromones
- và (4) chất điều chỉnh leukotriene.
Phác đồ điều trị bổ trợ được phân loại thành bốn loại như sau:
- steroid toàn thân;
- (2) thuốc kháng cholinergic dạng hít tác dụng kéo dài;
- (3) kháng IgE: Kháng thể kháng IgE đánh dấu sự khởi đầu của kỷ nguyên mới của kháng thể đơn dòng (MAbs) trong điều trị bệnh hen suyễn. Omalizumab kháng thể kháng IgE được nhân bản hóa đã được xác nhận là cải thiện điểm số triệu chứng hen suyễn, giảm nguy cơ lên cơn hen suyễn cấp tính, giảm liều lượng glucocorticoid đường uống hoặc hít, và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân hen suyễn. Omalizumab cũng làm giảm sự dày lên của thành đường thở, giảm tỷ lệ bạch cầu ái toan trong đờm và tăng thể tích thở ra bắt buộc trong một giây (FEV1) trong bệnh hen suyễn. Omalizumab cũng làm giảm sự tổng hợp do IgE kích thích và sự bài tiết các cytokine tiền viêm IL-6, IL-8, TNF – α, và IL-4 bởi các tế bào cơ trơn đường thở của người (ASMC).
- và (4) kháng IL-5;
- Corticosteroid hiện là loại thuốc hiệu quả nhất được sử dụng để kiểm soát và điều trị bệnh hen suyễn. Chúng có thể làm giảm số lượng bạch cầu ái toan, tế bào lympho T, tế bào mast và DC trong quá trình viêm đường hô hấp; ức chế sản xuất cytokine tiền viêm; và giảm tỷ lệ mắc bệnh hen suyễn và hen suyễn do tập thể dục. Tuy nhiên, việc lạm dụng steroid toàn thân trong thời gian dài có thể có nhiều tác dụng phụ như ức chế tăng trưởng chiều cao và tăng nguy cơ loãng xương, suy tuyến thượng thận và tiểu đường. Hơn nữa, có nhiều dạng hen phế quản khác nhau, và một số dạng có thể được điều trị tốt bằng steroid, nhưng vẫn có nhiều trường hợp bị hen suyễn khó điều trị; do đó, những liệu pháp mới là cần thiết.
- Salmeterol là một loại thuốc chủ vận β2 tác dụng kéo dài làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh hen suyễn ở trẻ em bằng cách ức chế bài tiết TSLP ( Cytokine thymic stromal lymphopoietin) trong EC phế quản của con người.
Thuốc thảo dược và các sản phẩm tự nhiên hiện được sử dụng để điều trị tích hợp và phát triển thuốc lâm sàng cho bệnh hen suyễn. Trong đó nhiều thuốc thảo mộc hướng tới ức chế các Cytokine lam tăng bệnh. Ví dụ, các loại thảo mộc nhưng đông trùng hạ thảo (Cordyceps sinensis); cây trắc bá (Thuja orientalis); Bối mẫu (Fritillariathunbergii); Hoàng cầm (Scutellariabaicalensis); Hoàng kỳ (AstragalusHuangnaceus); Củ nghệ vàng (Curcuma longa); và Cây Hoa sữa (Alstonia scholaris) cho thấy tác dụng ức chế các cytokine Nhóm 1, cụ thể là IL-1β, IL-6 và TNF-α. Tuy nhiên, các loại thảo mộc và các thành phần hoạt tính của chúng có hiệu quả hơn trong việc ức chế sự biểu hiện của cytokine Nhóm 2 so với hai nhóm cytokine còn lại. Các cytokine nhóm 3, cụ thể là TGF-β1 và IL-10 có thể bị ức chế bởi Hoàng kỳ (A.membranenaceus), Xuyên khung (Ligusticumwallichii), và Tiền hồ bông tím (Pencedanum praeruptorum).
Có nghĩa là các loại thảo mộc có tác dụng đa chức năng đối với sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm. Tuy nhiên, các chất chiết xuất từ thảo mộc có cơ chế hoạt động phức tạp của dược học cổ truyền so với các loại thuốc tây y. Dược học cổ truyền của các loại thảo mộc có thể liên quan đến việc tiết cytokine gây viêm thông qua các con đường tín hiệu phân tử khác nhau. Ngoài ra, chất lượng và tính nhất quán của các loại thảo mộc có thể khó kiểm soát, điều này có thể hạn chế việc sử dụng các chất chiết xuất từ thảo dược làm liệu pháp tổng hợp cho bệnh hen suyễn.
Mối quan hệ của các loại thảo mộc với các Cytokine
| Nhóm | Các thành phần | Cytokine * |
|
|---|---|---|---|
| Nhóm 1 |
| ||
| Đông trùng Trùng Thảo | CS-19-22 phân số | IL-1β, TNF- α, IL-6, IL-10 (-) |
|
| cây hoàng kỳ | Astragaloside IV | IL-1β, TNF- α, GM-CSF (-) |
|
| Nghệ vàng | Curcumin | IL-1β, TNF- α, IL-6, IL-2 (-) |
|
| Trắc bá | Trích xuất | IL-6, TNF-α (-) |
|
| Bối mẫu | Trích xuất | IL-6, TNF-α (-) |
|
| Hoàng Cầm | Trích xuất | TNF-α (-) |
|
| Vỏ cây hoa sữa | Alkaloid toàn phần | TNF-α, (-) |
|
| Nhóm 2 | |||
| cây hoàng kỳ | Trích xuất | IL-4, IL-5, IL-13 (-), IFN-γ (+) |
|
| Astragaloside IV | IFN-γ (+), IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
| |
| Măng tây | Chiết xuất làm giàu saponin | IL-4, IL-13 (-) |
|
| Tiền hồ | Coumarins | IL-4, IL-5, IL-13 (-), IL-10, IFN-γ (+) |
|
| (±) -praeruptorin A | IL-4, IL-5, IL-12, IL-13 (-) |
| |
| Victis fructus | Pyranopyran-1, 8-dione | IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
|
| Cam thảo | Isoliquiritigenin 7, 4'-DHF, liquiritigenin | IL-4, IL-5, IL-13, GATA-3 (-), IFN-γ (+) |
|
| Ilex chineses | Axit protocatechuic | IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
|
| Đại hoàng | Emodin | IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
|
| Lithonspermum erythrorthizon | Shikonin | IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α (-) |
|
| Họ linh chi | Chiết xuất giàu triterpenoid | IL-4, IL-5 (-) |
|
| Thuja Orientalis | Trích xuất | IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
|
| Ligusticum wallichi | Ligustrazine | IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, TNF-α (-) |
|
| Armeniacae amarum | Chiết xuất nước | IL-4 (-) |
|
| Lá dâu | Kuwanon G | IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
|
| Pinellia ternate | Chiết xuất nước | IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α (-) |
|
| Mentha haplocalyx | Chiết xuất etanol | IL-5 (-) |
|
| Platycodon grandiflorum | Chiết xuất nước | IL-4, IFN-γ, IL-5, IL-13, TNF-α (-) |
|
| Saponin | IL-4, TNF-α (-) |
| |
| Hoàng cầm | Skullcapflavone II | IL-4, TNF-β1 (-) |
|
| Echinodarus scaber | Chiết xuất hydroethanolic | IL-4, IL-5, IL-13 (-) |
|
| Keo ong | Axit caffeic phen-etyl este | IL-4, IL-5, TNF-α (-) |
|
| Dây nho thần sấm | Trích xuất | IL-5 (-) |
|
| Triptolide | IL-5, IL-12, TGF-β1 (-) |
| |
| Keo ong | IL-10, IFN-γ, IL-5, IL-6 (-), |
| |
| Đông trung hạ thảo | CS-19-22 phân số | IFN-γ, IL-12 (+) |
|
| Củ nghệ | FLLL31 ( dẫn xuất của curcumin ) | IL-17 (-) |
|
| Anoectochilus formosanus | Trích xuất | IL-4, TNF-α (-), IFN-γ, IL-12 (+) |
|
| Giảo cổ lam | Trích xuất | IFN-γ (+) |
|
| Nhóm 3 |
| ||
| cây hoàng kỳ | Astragaloside IV | TGF-β1 (-), IL-10 (+) |
|
| Ligusticum wallichii | Ligustrazine | IL-10 (+) |
|
| Tiền hồ | (±) -Praeruptorin A | TGF-β1 (-) |
|
| Dây nho thần sấm | Triptolide | TGF-β1 (-) |
|
Mối quan hệ của các hợp chất thiên nhiên với Cytokine
| Kiểu | Hợp chất | Cytokine * | Cơ chế |
|
|---|---|---|---|---|
| Flavonoid | Chrysin | Gr1: IL-1β, IL-6 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB và caspase-1 |
|
| Kaempferol | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Fisetin | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α (-) | Ức chế các con đường tín hiệu MyD88 và NF-κB |
| |
| Quercetin | Gr1: IL-1β, IL-6 (-) | Ức chế phosphoryl hóa protein kinase C |
| |
| Skullcap-flavone II | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Hoạt động trên các con đường tín hiệu TGF-β1 / Smad |
| |
| Morin | Gr1: IL-1β, IL-6 (-) | biểu hiện mRNA SUMF2 được điều chỉnh lên và biểu hiện của thụ thể Leukotriene B4 2 (BLT2) / NF-kB được điều chỉnh thấp |
| |
| Myricetin | Gr1: IL-6, IL-8, TNF-α (-) | Ức chế quá trình phosphoryl hóa protein kinase C |
| |
| Cyanidin | Gr1: IL-17A (-) | Ức chế tương tác IL-17A / IL-17RA |
| |
| Tangeretin | Gr1: IL-6 (-) | Điều chỉnh tín hiệu PI3K / Akt và Notch và mức cytokine Th2 / Th1 và Th17 |
| |
| Rutin | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13, IL-17A (-), IFN-γ (+) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Kaempferol glycoside | Gr2: IL-5, IL-13 (-) | Ức chế yếu tố phiên mã do IL-4 kích hoạt STAT6 |
| |
| Baicalin | Gr1: IL-6 (-) | Ngăn chặn biểu thức STAT3 và biểu thức FOXP3 được quảng bá |
| |
| Naringenin | Gr2: IL-4, IL-13 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Esculento-side A | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Kích hoạt Nrf-2 |
| |
| Genistein và Daidzein | Gr1: IL-1β, TNF-α (-) | Ức chế con đường STAT-1 và NF-κB |
| |
| Pinitol | Gr2: IFN-γ (+), IL-4, IL-5 (-) | Ngăn chặn protein liên kết GATA 3 của yếu tố phiên mã (GATA 3) |
| |
| Flavocoxid | Gr2: IL-13 (-) | - |
| |
| Apigenin | Gr1: IL-6, TNF-α (-) | Chặn yếu tố phiên mã GATA 3 |
| |
| Luteolin-7- O -glucoside | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Điều hòa giảm của bảng điểm cytokine T helper 2 |
| |
| Triterpenoid và glycoside | Astragaloside IV | Gr2: IL-4 (-), IFN-γ (+) | Ức chế tổng hợp mRNA mã hóa GATA-3 và protein ngoài việc tăng tổng hợp mRNA mã hóa T-bet và protein trong cả mô phổi và tế bào T CD4 + |
|
| α-Hederin | Gr2: IL-13, IL-17A (-), IL-2 (+) | Tế bào Th1 (tăng tỷ lệ Th1 / Th2) |
| |
| Diosgenin | Gr1: TNF-α, IL1-β, IL-6 (-) | Tăng cường sự biểu hiện của các |
| |
| Jujuboside B | Gr2: IL-4, IL-5 (-) | - |
| |
| Axit ganoderic C1 | Gr1: TNF-α (-) | Điều chỉnh giảm biểu hiện NF-κB và triệt tiêu một phần các đường dẫn tín hiệu MAPK và AP-1 |
| |
| Lupeol | Gr1: TNF-α, IL-1β (-) | Cơ chế khác biệt của glucocorticoid, |
| |
| Axit Boswellic | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Giảm biểu thức của pSTAT6 và GATA-3 |
| |
| Celastrol | Gr1: TNF-α, IL-1β (-) | Ức chế quá trình phosphoryl hóa kinase 1 và 2 (ERK1 / 2) điều hòa tín hiệu ngoại bào và kích hoạt NF-κB |
| |
| B-Escin | Gr2: IL-5, IL-13 (-) | - |
| |
| Lupeol | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | - |
| |
| Ancaloit | Sinomenine | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Ức chế đáp ứng miễn dịch TH2, apoptosis của EC đường thở và tái tạo đường thở |
|
| Chelidonine | Gr2 :, IL-4, IL-13 (-) | Con đường STAT6 và Foxp3 |
| |
| Protostemonine | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33 (-) | Ức chế STAT6, KLF4 và IRF4 |
| |
| Ligustrazine | Gr2: IL-4 (-), IFN-γ (+) | Điều chế các công tắc chính của phím GATA-3 và T-bet |
| |
| Ambroxol | Gr2: IL-4, L-13 (-) | Ức chế giải phóng chất trung gian basophil phụ thuộc IgE và hoạt động MAPK p38 |
| |
| Berberine | Gr1: IL-1β, IL-6 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Polyphenol | Epigallocatechin-3-gallate | Gr1: TNF-α (-) | Kích hoạt lộ trình tín hiệu 5 'AMP hoạt hóa protein kinase (AMPK) |
|
| Curcumin | Gr1: TNF-α, IL-1, IL-6 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Axit ellagic | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Resveratrol | Gr2: IL-4, IL-5 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Apocynin | Gr1: TNF-α (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB |
| |
| Khác | Triptolide | Gr2: IL-2 (+) | Con đường TGF-β1 / Smad |
|
| Andrographolide | Gr2: IL-4, IL-5, IL-13 (-) | Ức chế con đường tín hiệu NF-κB | ||
| Honokiol | Gr1: TNF-α, IL-6 (-) | γ-Axit aminobutyric loại A phụ thuộc vào | ||
| Thymoquin-một | Gr2: IL-4 (-), IFN-γ (+) | - | ||
| Shikonin | Gr1: TNF-α (-) | - |
Kết luận: Sinh lý bệnh của các rối loạn hen suyễn rất phức tạp. Cytokine đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch và phản ứng viêm trong bệnh hen suyễn. Nhiều cytokine gây viêm có liên quan đến khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng trong bệnh hen suyễn. Do đó, kháng thể kháng cytokine/kháng thể kháng thụ thể cytokine là liệu pháp tiềm năng cho những bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Ngoại trừ bệnh hen suyễn, hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh đối với các bệnh tim mạch, ung thư, hô hấp, huyết học, tự miễn dịch và truyền nhiễm. Tính đến tháng 3 năm 2017, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt khoảng 60 MAbs điều trị cho đến tháng 3 năm 2017, hiện đang được đánh giá trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau. Các phản ứng có hại đã được báo cáo, bao gồm rối loạn điều hòa miễn dịch, các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch khác như da liễu. Không có cytokine đơn lẻ nào chịu trách nhiệm cho toàn bộ cơ chế bệnh sinh của bệnh hen suyễn. Đây là khía cạnh thách thức của MAbs đối với liệu pháp điều trị hen suyễn. Do đó, việc đánh giá kháng thể kháng cytokine / kháng thể kháng thụ thể kháng cytokine cho các kiểu hình hen suyễn khác nhau là rất cần thiết.
Theo các dược điển cổ, nhiều cây thuốc cho thấy tiềm năng điều hòa miễn dịch và tác dụng chống hen suyễn từ giai đoạn đầu nhạy cảm với dị nguyên đến phân cực Th2, viêm phổi và xơ hóa. Một nghiên cứu dựa trên bằng chứng về các loại dược liệu tự nhiên trong điều trị bệnh hen suyễn cho thấy rằng ngoài việc làm giảm các hội chứng về đường thở, nhiều sản phẩm tự nhiên có tác dụng điều hòa miễn dịch, bao gồm điều chỉnh biểu hiện cytokine gây viêm và điều chỉnh hoạt động của các tế bào viêm. Nghiên cứu sâu hơn được đảm bảo để khám phá cơ chế phân tử điều hòa miễn dịch chi tiết của các hợp chất tự nhiên này để làm sáng tỏ cơ chế in vitro và in vivo của các thành phần hoạt tính này và xác định cách quản lý điều trị của chúng trong bệnh hen suyễn. Mặc dù các hợp chất tự nhiên này, đã tồn tại trong một thời gian dài, có thể được sử dụng cho mục đích phòng ngừa hoặc điều trị, liều lượng chính xác của các hợp chất thuốc tự nhiên cho bệnh nhân hen suyễn vẫn cần được đánh giá thêm. Các sản phẩm thảo dược truyền thống, đặc biệt là công thức và các loại thảo mộc đơn lẻ, được sử dụng rộng rãi ở châu Á. Mặc dù nhiều nghiên cứu đã chứng minh chức năng sinh học của chúng, việc chuẩn bị tiêu chuẩn hóa, sử dụng liều lượng, tương tác thuốc và các tác dụng phụ khác đều cần nhiều nỗ lực hơn để đạt được hiệu quả và phân phối an toàn.
CÁC TỪ VIẾT TẮT
Tế bào đuôi gai (DCs); tế bào biểu mô (ECs); interleukin (IL); yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF); yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α); tăng đáp ứng đường thở (AHR); lymphopoietin mô đệm tuyến ức (TSLP); tế bào lymphoid bẩm sinh (ILC2); immunoglobulin E (IgE); nhân tố hạt nhân-κB (NF-κB); tế bào trình diện kháng nguyên (APC); phức hợp tương hợp mô (MHC); T trợ giúp loại 2 (Th2); protein kết dính tế bào mạch máu 1 (VCAM-1); tế bào T điều hòa (Tr); interferon – γ (IFN-γ); chuyển đổi yếu tố tăng trưởng-beta (TGF-β); disgrin và metalloproteinase-33 (ADAM-33); yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF); ma trận metalloproteinase-9 (MMP-9); phức hợp tương hợp mô lớn (MHC); protein viêm đại thực bào 1 alpha (MIP-1α); protein hóa trị monocyte 1 (MCP1); được điều chỉnh về sự hoạt hóa, tế bào T bình thường được biểu hiện và tiết ra (RANTES); phân tử kết dính gian bào (ICAM); janus kinase / đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (JAK – STAT); Gamma thụ thể mồ côi liên quan đến RAR (RORγt); Thụ thể mồ côi liên quan đến RAR alpha (RORα); yếu tố điều hòa interferon 4 (IRF-4); thể tích thở ra buộc phải trong một giây (FEV1); tế bào cơ trơn đường thở (ASMC); hộp đầu nĩa P3 (Foxp3); protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK); Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) kháng thể đơn dòng (MAbs).
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Bộ Khoa học và Công nghệ, Đài Loan, số tài trợ MOST 107-2637-B-150-001.
